Anders Rosengren hittar nya sätt att behandla typ 2 diabetes

UNGA FORSKARE. Diabetesforskningen vid Göteborgs universitet har nu fått förstärkning genom läkaren Anders Rosengren, som rekryterats inom satsningen Wallenberg Centre for Molecular and Translational Medicine. Anders Rosengrens forskning är redan på god väg att identifiera nya behandlingar vid typ 2 diabetes.

Diabetes är den snabbast växande kroniska sjukdomen i världen. Det är en ämnesomsättningssjukdom där grundproblemet är att kroppen inte bildar tillräckligt med insulin, eller att insulinet inte har tillräcklig effekt.

– På ytan kan det verka enkelt – vi äter fel, vi rör oss för lite och vårt blodsocker blir för högt. Vi vet att känsligheten för insulin minskar, och funktionen hos betacellerna som producerar insulin sviktar, men de molekylära sjukdomsmekanismerna bakom diabetes är faktiskt i många avseenden okända, säger Anders Rosengren.

Hans intresse för forskning väcktes redan under läkarutbildningen i Lund, och han doktorerade efter sin examen. Avhandlingen handlade om grundläggande cellfysiologiska mekanismer vid typ 2 diabetes. Efter disputation och allmäntjänstgöring gjorde han postdok i Seattle där han lärde sig arbeta med bioinformatiska metoder.

Sedan i höstas har han anställning med stöd av Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin en anställning som biträdande universitetslektor vid avdelningen för metabol fysiologi på Sahlgrenska akademin.
– Jag har blivit mottagen med stor entusiasm, och det känns mycket inspirerande att vara här, säger Anders Rosengren och konstaterar att diabetesforskningen i Göteborg är stark:
– Det är en attraktiv och intressant miljö, och det finns goda möjligheter att skapa synergier mellan olika grupper här. I nya samarbeten här kommer jag bygga vidare på det jag gjort hittills, fast i större skala.

Han vurmar för translationell forskning och tar till nya grepp för att studera diabetes typ 2, med ambitionen att kunna dra resultat från grundforskningen till klinisk tillämpning.

Nätverksanalys avslöjar gener i grupp

Genetisk forskning utgår ofta från sjukdomar som beror på förändringar i en enda gen, men tack vare den tekniska utvecklingen kan genetiken bakom mer komplexa sjukdomar nu också studeras. Genom att använda nätverksanalys har Anders Rosengren och hans kollegor hittat kluster av gener som har betydelse för utvecklingen av diabetes, och de har också kunnat identifiera två sjukdomsgener för diabetes typ 2 som tidigare varit okända.
– Man kan likna genetiken vid ett landskap, som gör patienterna mer eller mindre känsliga för sin livsstil. Det blir allt tydligare att det krävs en mer nyanserad bild av hur genetiken och miljön samspelar för att verkligen förstå diabetes typ 2.

En mindre grupp gener som forskarlaget kunde ringa in visade sig ha betydelse för differentieringen av betacellerna, det vill säga deras utmognad från stamceller till specialiserade celler.
– Det väckte en spännande hypotes: kan det vara så att betacellerna går tillbaka i sin utveckling och att det är därför deras produktion av insulin försämras? frågar sig Anders Rosengren.

Genom nätverksanalys kunde forskargruppen identifiera nyckelgener som nedregleras när typ 2 diabetes uppstår. En av generna, SOX5, är involverad i broskbildning och även i kromatinstrukturen, som bland annat påverkar vilka gener som ska uttryckas i olika celltyper och därmed är viktiga för celldifferentieringen.

Defekten i SOX5 leder till att betacellerna får färre kalciumkanaler, vilket innebär att det också blir färre kanaler tillgängliga för frisättningen av insulin.
– Vi gjorde ett experiment där vi stängde av SOX5, där vi kunde se att insulinsekretionen minskade, och att uttrycket för olika nyckelgener som styr betacellens utmognad också sjönk.

Flera nya behandlingar på gång

Han konstaterar att gruppen har väl på fötterna när de påstår att genen SOX5 markant påverkar insulinfrisättningen. Genom att slå av och på genen skapas en signatur som exakt följer det mönster som också ses vid diabetes typ 2. Upptäckten är på god väg att ge ett helt nytt angreppssätt för diabetes typ 2:

– Vi har hittat ett läkemedel som använts för flera olika sjukdomar under många år, och som visat sig ge ett ökat uttryck av SOX5. Vi har sett att läkemedlet förbättrar frisättningen av insulin i djurförsök, och vi har också satt läkemedlet till Langerhanska öar från diabetiker och sett en fördubblad insulinfrisättning, säger Anders Rosengren.
För patienter som har låg genetisk risk att få diabetes verkar uttrycket av SOX5 inte spela någon roll, men för den som har en hög genetisk risk slår SOX5-uttrycket igenom.

Den andra genen som forskarlaget identifierat är ADRA2A, en gen som är defekt hos så många som 40 procent av alla människor med diabetes. Denna gen kodar för en receptor för adrenalin och ökar alltså adrenalinets effekter på de insulinproducerande cellerna. Adrenalin hämmar bland annat den process inne i betacellen som leder till att insulinet kommer ut i blodomloppet. En defekt i genen ADRA2A blir därmed en konstant broms på hela insulinproduktionen, men om dessa receptorer blockeras fungerar frisättningen av insulin igen.
– Vi har gjort en klinisk studie med femtio patienter, som fick placebo eller Yohimbine. Vi kunde se att Yohimbine återställde den defekta insulinfrisättningen hos de som fick läkemedlet, säger Anders om resultaten som publicerades i Science Translational Medicine 2014:
– Studien blev uppmärksammad, eftersom det var första gången det gick att påverka en sjukdomsmekanism för diabetes baserat på en riskgen.

Yohimbine måste dock modifieras för att kunna bli en god läkemedelskandidat vid diabetes typ 2, eftersom den nuvarande molekylen också ökar blodtrycket. Forskargruppen arbetar nu på att förändra molekylen så att den inte passerar genom hjärnblodbarriären.

Från nätverksanalys – till broccoli

Den som har diabetes typ 2 har högre blodsockernivåer under natten, så kallat fasteglukos. Många diabetiker tar läkemedlet metformin för att balansera glukosnivåerna över dygnet, men substansen påverkar magen och kan inte ges till människor med njursvikt, vilket är vanligt vid diabetes typ 2. Genom en nätverksanalys av leverns gener har gruppen kunnat skapa en bild av organets sjukdomssignatur och kunnat visa vilka gener som ändrat sitt uttryck hos människor med diabetes.
– Vi har hittat en substans som kan spegelvända den signatur vi ser i levern, och som kan återställa genernas uttryck. Substansen har hittills studerats som behandling vid cancer och inflammatoriska sjukdomar, men inte för diabetes, säger Anders.

Precis som metformin hämmar substansen leverns glukosproduktion, men verkningsmekanismen är en helt annan. Substansen finns naturligt i stor mängd i broccoli. Genom ett samarbete med Lantmännen kunde de ta fram ett broccoliextrakt, där varje dagsportion motsvarar fyra eller fem kilo broccoli.

– Vi har nyligen avslutat en klinisk studie med mycket lovande resultat, som vi också kommer att publicera inom kort. Det är en intressant potentiell behandling, och eftersom broccoliexaktraktet inte räknas som läkemedel utan som functional foods kan det sannolikt komma patienterna till gagn betydligt snabbare än vad som normalt är fallet, säger Anders.

Höjer både livskvalitet och blodsocker

En annan ambition för Anders Rosengren är att kunna ta ett helhetsgrepp över behandlingen av patienter med typ 2 diabetes, genom att integrera läkemedelsbehandling med livsstilsförändringar. Här finns stor potential genom utvecklingen inom e-hälsa, menar han:

– Internet är en fantastisk plattform, och det finns många kommersiella aktörer redan som tillhandahåller olika hälsoverktyg. Vi vill skapa ett patientnära verktyg som har vetenskaplig grund och som arbetar för att långsiktigt förändra livsstilen.

Det e-hälsoprojekt som han och hans kollegor arbetar med handlar om ett nytt verktyg som både ska användas för behandling och för forskning. Det är ett program som patienter kan använda hemifrån på sin dator eller sin mobiltelefon, som ger dem olika verktyg att göra individanpassade livsstilsförändringar, och som också mäter både den biologiska och den psykologiska effekten av livsstilsförändringarna.

– Diabetes ses ofta som en isolerad del av patientens liv, men det är viktigt att se till hela patientens situation för att få hållbara lösningar. Vi lär oss mycket om sjukdomen genom projektet, och hur vi kan genomföra livsstilsinterventioner, säger Anders Rosengren, vars projekt nu drivs från Göteborgs universitet:
– Vi rekryterar patienter i hela landet, och undersöker hur verktyget kan påverka både blodsocker och livskvalitet. Vi hoppas mycket på att verktyget kommer få genomslag inom vården, genom den akademiska seriositet som står bakom det till skillnad från de ehälsolösningar som finns idag för livsstilssjukdomar.

 

Den 7 februari kan du bland annat höra Anders och de andra två forskare som hittills rekryterats inom WCMTM. Gå till anmälan.

Om Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin

• Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin (WCMTM) är del av en nationell satsning för att befästa Sveriges position som en världsledande nation inom livs­vetenskaperna.
• Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse investerar tillsammans med Göteborgs universitet, AstraZeneca och Västra Götalandsregionen minst 620 miljoner kronor under en tioårsperiod. Liknande centra byggs samtidigt upp i Lund, Umeå och Linköping.
• Rekryteringar av internationellt lovande forskare inom molekylär medicin är en huvuduppgift för WCMTM och under de närmaste åren kommer flertalet forskare anställas vid WCMTM med sin hemvist på olika institutioner på Sahlgrenska Akademin och Naturvetenskapliga fakulteten för att bygga upp sina forskargrupper.
• Ett betydande arbete läggs på att länka WCMTM-forskarna med sjukhusmiljöer och AstraZeneca för att skapa starka translationella miljöer.
• WCMTM stöder vidare specifika translationella projekt och infrastrukturer som överbryggar forskning och klinik för att säkerställa bredden inom WCMTM.

 

Foto: Johan Wingborg