NY STUDIE. Genom att kombinera två olika precisionsläkemedel försvann tumörerna helt hos möss med högriskneuroblastom. Nu visar samma forskarlag vid Göteborgs universitet hur detta går till på cellnivå, vilket är ett stort steg mot en botande behandling för denna svårbehandlade barncancerform.
Studien visar att kombinationen av de två läkemedlen får cellen att stänga av delar av det naturliga reparationssystemet, vilket leder till att cellerna mognar ut till andra ofarliga neuronala celler. Att forskarna nu kunnat klarlägga de underliggande mekanismerna för läkemedlet är en förutsättning för att det ska kunna utvecklas mot en möjlig botande behandling.
Studien publiceras i tidskriften The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Tuff behandling
Neuroblastom är en ovanlig form av barncancer som drabbar cirka 20 barn årligen i Sverige. Cancersjukdomen påverkar det perifera nervsystemet. Den kan börja i exempelvis binjurarna, men tumörer kan förekomma i hela kroppen. I många fall kan neuroblastom läka ut av sig själv, men barn som har högriskneuroblastom är en klinisk utmaning för barnläkare. Drygt 60 procent av dessa barn kan botas med cellgiftsbehandling, men behandlingen kan ge svåra komplikationer på längre sikt, bland annat hörselnedsättning, njurskador, infertilitet och risk för sekundär cancer.
I de fall där barn återfaller i högriskneuroblastom är prognosen dålig.
– Det behövs nya terapeutiska behandlingsalternativ som är mer specifika och därmed mer effektiva. Vi vet dessutom att mer precisa läkemedel medför att senare komplikationer försvinner jämfört med en tuff cellgiftsbehandling, säger Ruth Palmer, professor i molekylär cellbiologi vid Göteborgs universitet, som leder en av forskningsgrupperna bakom den nya studien.
Tumören som försvann
Forskarna på Ruth Palmers laboratorium har tidigare visat att en kortsiktig kombinationsbehandling med två olika precisionsläkemedel, en ATR-hämmare och en ALK-hämmare, eliminerar tumörer i möss.
– Vår upptäckt var mycket överraskade för alla i fältet, säger studiens förste författare Marcus Borenäs, som är doktorand i Ruth Palmers forskargrupp och legitimerad läkare.
En fjärdedel av alla fall av högriskneuroblastom uppstår när den cancerdrivande genen MYCN är överuttryckt. I många fall uppstår detta överuttryck av MYCN tillsammans med ett påslag av genen ALK. När sådana cancerdrivande gener uttrycks i en cancercell vill den dela sig snabbare, och då kan något som kallas replikationsstress uppstå.
Marcus Borenäs igen:
– När vi såg resultaten började vi undersöka varför kombinationen var så effektiv. Två år senare förstår vi varför. Den drivande cancergenen ALK:s aktivitet förbereder cellen för replikationsstress och höjer aktiviteten hos reparationsproteiner som behövs när cellen är stressad av en ökad cancer tillväxt. I cancerceller uppstår det alltid DNA-brott och dessa reparationsproteiner lagar DNA igen och cellen kan fortsätta att dela på sig vilket ökar chansen att cancercellen överlever. Så kombinationen de båda läkemedlen medför att vi stänger av DNA reparationsmaskineriet från två håll.
– Samtidigt ser vi att celler som överlever mognar ut till andra neuronala celler som inte delar sig mer, dvs cellen förökar sig inte mer, tillägger Dan Emil Lind, doktorand och delad förste författare på studien.
Obalanserade uttryck
De molekylära mekanismer som leder till att neuroblastom uppstår är endast delvis kända. Troligtvis uppstår defekter i utvecklingen av det perifera nervsystemet, vilket resulterar i en obalans i de proteiner som uttrycks i cellen, vilket i sin tur leder till neuroblastom. Den bakomliggande defekten i cellen kan vara att en gen har försvunnit, att det finns överuttryck av ett specifikt protein eller att ett visst protein eller gen har muterats.
Den aktuella studien har genomförts i samarbete med forskare i Gent i Belgien och i Basel i Schweiz.
– Jag besökte Michael Halls laboratorium i Basel för en sabbatical, vilket bidrog mycket till att vi nu kunnat lösa gåtan. Där lärde jag mig använda den senaste tekniken inom fosfo-proteomik för att mäta aktivitet i små proteinprover. Tekniken kommer definitivt att vara kliniken behjälplig vid diagnos i framtiden, säger Ruth Palmer.
År 2020 tog Michael Hall emot Sjöbergpriset för sina upptäcker hur en cancercell förändrar sin metabolism.
– Hans laboratorium använder innovativ masspektrometri-baserad proteomik och dataanalys för att få systembiologiska insikter om sjukdomar som cancer. Det var under denna tid som jag såg att ALK ökade aktiviteten hos proteiner som reglerar reparationssystemet, säger Ruth Palmer.
Resultaten från studien tyder på att patienter med neuroblastom, och särskilt de i högriskgrupper där kombinationen av MYCN- och ALK-generna har lett till replikationsstress, kan ha nytta av läkemedelsbehandling med kombinationen av ALK och ATR-hämmare. Nu pågår det långtgående planer på att även testa denna kombination i en fas 1 studie.
Titel: ALK signalling primes the DNA damage response sensitizing ALK-driven neuroblastoma to therapeutic ATR inhibition; https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315242121
AV: ELIN LINDSTRÖM
