NY STUDIE. Forskare vid Göteborgs universitet, Ghent University och Colorado universitet University of Colorado har tillsammans upptäckt nya målproteiner för en förbättrad behandling av ALK-positiv icke-småcellig lungcancer som inte är kopplad till rökning. Det är en cancersjukdom som drabbar omkring 400 patienter årligen i Sverige.
Resultaten publiceras i tidskriften The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Studien visar att tumörceller där tillväxten drivs av det sammanslagna proteinet EML4-ALK uttrycker speciella nedbrytningsproteiner som kallas SERPINB-proteaser. Dessa SERPINB-proteaser klipper sönder komponenter i kroppens immunologiska försvar, vilket medför att tumörcellerna förökar sig snabbare.
– Upptäckten är den första i en större molekylär djupanalys och representerar troligtvis en av flera andra ofördelaktiga faktorer hos tumörpatienter som diagnostiserats med ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. Högt uttryck av dessa proteaser kan vara en förklaring till den dåliga prognosen hos dessa patienter, säger Bengt Hallberg, professor i cellbiologi, Göteborgs universitet.
Illavarslande sammanslagningar
Onkogena ALK-fusioner identifierades i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för drygt 15 år sedan. ALK-fusionerna tros uppstå under celldelningen, som sker alldeles för snabbt i tumörceller. Kromosomerna kan då av ren slump hoppa runt och arrangeras på ett felaktigt sätt. Om generna EML4 och ALK då slås samman bildas ett nytt fusionsprotein med starkt cancerdrivande aktivitet, vilket är starten för att cancer börjar utvecklas.
År 2007 presenterades den första precisionsmedicinen, crizotinib, mot ALK-positiv icke-småcellig lungcancer, vilket var en stor framgångssaga för behandling av patienter med denna form av lungcancer. Sedan dess har nya och mer effektiva ALK-hämmare utvecklats. Idag har de onkologiska klinikerna i Sverige tillgång till sex godkända ALK-hämmare för behandling ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. De tre senast godkända medicinerna alectinib, brigatinib och lorlatinib används numera som första linjens behandlingsmedicin.
– Precisionsmedicin ger bättre överlevnad och färre biverkningar. Sedan 2007 har både andra och tredje generations ALK-hämmare blivit godkända och används idag i kliniken med stor framgång, säger Ruth Palmer, professor i molekylär genetik vid Göteborgs universitet.
– Innan precisionsmedicinen kunde överlevnaden för våra ALK-positiva patienter oftast räknas i månader, men idag förväntas patienterna leva i genomsnitt fyra eller fem år med sin sjukdom, tillägger Bengt Bergman, överläkare inom lungmedicin på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, som är medförfattare till studien.
Variant med sämre överlevnad
EML4-ALK är det vanligaste ALK-fusionsproteinet i icke-småcellig lungcancer. Det förekommer i mer än 85 procent av alla ALK-positiva fall av icke-småcellig lungcancer. Det finns dock olika varianter av detta sammanslagna protein, vilket innebär svårigheter för onkologer som behandlar ALK-positiva patienter. Variant 1, 2 och 3 står för 43 procent, 6 procent respektive 40 procent av sjukdomsfallen. Det har tidigare varit oklart om den specifika ALK-varianten har betydelse för utfallet av behandlingen av patienten, men nyligen publicerade retrospektiva analyser och en fas III studie med ALK-hämmaren alectinib har visat att patienter med EML4-ALK variant 3 har sämre progressionsfri överlevnad och mindre mottaglighet för behandling jämfört med patienter med tumörer som uttrycker fusionsproteinet EML4-ALK variant 1, oavsett om behandling skett med första eller tredje generationens ALK hämmare.
– Det indikerar att patienter med EML4-ALK variant 3 borde få en annan typ av behandling som kompletterar ALK-hämmare. Detta skulle kunna ge ett bättre svar på nuvarande behandling och ökad progressionsfri överlevnad hos dessa patienter, säger Bengt Hallberg och fortsätter:
– Förnärvarande behandlas ALK-driven NSCLC utan hänsyn till den inblandade fusionspartnern, även om dessa olika fusionspartner misstänks påverka de kliniska egenskaperna för behandling, sjukdomskänslighet för målterapier och även senare uppkommen resistens.
Ny experimentell modell
Doktor Tzu-Po Chuang, forskare vid Göteborgs universitet, har utvecklat en experimentell metod för att undersöka differentiell aktivitet av ALK-fusionsvarianter uttryckta i icke-småcellig lungcancer med fokus på EML4-ALK variant 1 och 3. Studien visar att ALK-fusionsvarianterna aktiverar olika signaleringskomponenter nedströms och att uttryck av variant 3 medför ett högt uttryck av som SERPINB-proteaser, till skillnad från variant 1. Tzu-Po Chuang har även med stor precision visat experimentellt hur detta sker molekylärt, genom att uttrycka de olika varianterna av EML4-ALK och analyserat vilka proteiner som aktiveras och inaktiveras i tumörcellerna.
– Det är precis som när du slår av och på lampan i taket där hemma, säger Tzu-Po Chuang och tillägger:
– Vi kunde även visa att EML4-ALK, variant 3, är mer aggressiv att starta tumörväxt i en musmodell, vilket visar att vi är inne på rätt spår.
Slutligen visar Tzu-Po Chuang att celler som uttrycker EML4-ALK variant 3 producerar en stor mängd SERPINB4-proteas, vilket gör det möjligt för tumörcellerna att försvara sig mot den programmerade celldöd som annars hade intiterats av immunförsvarets NK-celler. När tumörceller uttrycker SERPINB4 bryter detta proteas ner signalmolekylerna från NK-cellerna och hindrar dem från att döda tumörcellerna.
Tydlig klinisk koppling
Resultaten pekar på att SERPINB4-uttryck kan representera en viktig faktor som bidrar till den dåliga prognosen för patienter som diagnostiserats med sjukdom som drivs av EML4-ALK variant 3 jämfört dem som diagnostiserats med EML4-ALK variant 1. Studien visar även att ALK-fusionsuttryckande cellinjer som kommer direkt från EML4-ALK variant 3 positiva patienter med icke-småcellig lungcancer uttrycker ovanligt höga nivåer av SERPINB4 vilket visar på en tydlig klinisk koppling som är värd att följa upp ytterligare.
Studien visar även att hämmad ALK-aktivitet med ALK-hämmaren lorlatinib leder till att uttrycket av SERPINB4-proteaset sjunker. Faktumet att patienter som uttrycker EML4-ALK variant 1 deriverade celler med lågt SERPINB4 uttryck inte kan försvara sig lika bra mot NK-medierad celltoxicitet öppnar upp nya behandlingsstrategier.
– Resultaten kan vara ett första steg mot en ny kombinationsbehandling av den mer aggressiva EML4-ALK variant 3 som skulle förbättra behandlingen av patienter. Men även om vi förstår vissa molekylära mekanismer återstår fortfarande mycket arbete med att ta dessa upptäckter vidare, till att bota människor med sjukdom, avslutar Ruth Palmer.
Titel: ALK fusion NSCLC oncogenes promote survival and inhibit NK cell responses via SERPINB4 expression; https://doi.org/10.1073/pnas.2216479120
AV: ELIN LINDSTRÖM
