Akademiliv

Sahlgrenska akademins nyheter

Göteborgs universitets logotyp
  • Nyheter
  • Notiser
  • Kalendarium
  • Bidrag
  • Om Akademiliv

Ny möjlighet till behandling för specifik typ av lungcancer

6 mars, 2023

NY STUDIE. Forskare vid Göteborgs universitet, Ghent University och Colorado universitet University of Colorado har tillsammans upptäckt nya målproteiner för en förbättrad behandling av ALK-positiv icke-småcellig lungcancer som inte är kopplad till rökning. Det är en cancersjukdom som drabbar omkring 400 patienter årligen i Sverige.

Resultaten publiceras i tidskriften The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Studien visar att tumörceller där tillväxten drivs av det sammanslagna proteinet EML4-ALK uttrycker speciella nedbrytningsproteiner som kallas SERPINB-proteaser. Dessa SERPINB-proteaser klipper sönder komponenter i kroppens immunologiska försvar, vilket medför att tumörcellerna förökar sig snabbare.

– Upptäckten är den första i en större molekylär djupanalys och representerar troligtvis en av flera andra ofördelaktiga faktorer hos tumörpatienter som diagnostiserats med ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. Högt uttryck av dessa proteaser kan vara en förklaring till den dåliga prognosen hos dessa patienter, säger Bengt Hallberg, professor i cellbiologi, Göteborgs universitet.

Illavarslande sammanslagningar

Onkogena ALK-fusioner identifierades i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för drygt 15 år sedan. ALK-fusionerna tros uppstå under celldelningen, som sker alldeles för snabbt i tumörceller. Kromosomerna kan då av ren slump hoppa runt och arrangeras på ett felaktigt sätt. Om generna EML4 och ALK då slås samman bildas ett nytt fusionsprotein med starkt cancerdrivande aktivitet, vilket är starten för att cancer börjar utvecklas.

År 2007 presenterades den första precisionsmedicinen, crizotinib, mot ALK-positiv icke-småcellig lungcancer, vilket var en stor framgångssaga för behandling av patienter med denna form av lungcancer. Sedan dess har nya och mer effektiva ALK-hämmare utvecklats. Idag har de onkologiska klinikerna i Sverige tillgång till sex godkända ALK-hämmare för behandling ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. De tre senast godkända medicinerna alectinib, brigatinib och lorlatinib används numera som första linjens behandlingsmedicin.

Ruth Palmer. Foto: Johan Wingborg.

– Precisionsmedicin ger bättre överlevnad och färre biverkningar. Sedan 2007 har både andra och tredje generations ALK-hämmare blivit godkända och används idag i kliniken med stor framgång, säger Ruth Palmer, professor i molekylär genetik vid Göteborgs universitet.

– Innan precisionsmedicinen kunde överlevnaden för våra ALK-positiva patienter oftast räknas i månader, men idag förväntas patienterna leva i genomsnitt fyra eller fem år med sin sjukdom, tillägger Bengt Bergman, överläkare inom lungmedicin på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, som är medförfattare till studien.

Variant med sämre överlevnad

EML4-ALK är det vanligaste ALK-fusionsproteinet i icke-småcellig lungcancer. Det förekommer i mer än 85 procent av alla ALK-positiva fall av icke-småcellig lungcancer. Det finns dock olika varianter av detta sammanslagna protein, vilket innebär svårigheter för onkologer som behandlar ALK-positiva patienter. Variant 1, 2 och 3 står för 43 procent, 6 procent respektive 40 procent av sjukdomsfallen. Det har tidigare varit oklart om den specifika ALK-varianten har betydelse för utfallet av behandlingen av patienten, men nyligen publicerade retrospektiva analyser och en fas III studie med ALK-hämmaren alectinib har visat att patienter med EML4-ALK variant 3 har sämre progressionsfri överlevnad och mindre mottaglighet för behandling jämfört med patienter med tumörer som uttrycker fusionsproteinet EML4-ALK variant 1, oavsett om behandling skett med första eller tredje generationens ALK hämmare.

Bengt Hallberg. Foto: Malin Arnesson.

– Det indikerar att patienter med EML4-ALK variant 3 borde få en annan typ av behandling som kompletterar ALK-hämmare. Detta skulle kunna ge ett bättre svar på nuvarande behandling och ökad progressionsfri överlevnad hos dessa patienter, säger Bengt Hallberg och fortsätter:

– Förnärvarande behandlas ALK-driven NSCLC utan hänsyn till den inblandade fusionspartnern, även om dessa olika fusionspartner misstänks påverka de kliniska egenskaperna för behandling, sjukdomskänslighet för målterapier och även senare uppkommen resistens.

Ny experimentell modell

Doktor Tzu-Po Chuang, forskare vid Göteborgs universitet, har utvecklat en experimentell metod för att undersöka differentiell aktivitet av ALK-fusionsvarianter uttryckta i icke-småcellig lungcancer med fokus på EML4-ALK variant 1 och 3. Studien visar att ALK-fusionsvarianterna aktiverar olika signaleringskomponenter nedströms och att uttryck av variant 3 medför ett högt uttryck av som SERPINB-proteaser, till skillnad från variant 1. Tzu-Po Chuang har även med stor precision visat experimentellt hur detta sker molekylärt, genom att uttrycka de olika varianterna av EML4-ALK och analyserat  vilka proteiner som aktiveras och inaktiveras i tumörcellerna.

Tzu-Po Chuang. Privat foto.

– Det är precis som när du slår av och på lampan i taket där hemma, säger Tzu-Po Chuang och tillägger:
– Vi kunde även visa att EML4-ALK, variant 3, är mer aggressiv att starta tumörväxt i en musmodell, vilket visar att vi är inne på rätt spår.

Slutligen visar Tzu-Po Chuang att celler som uttrycker EML4-ALK variant 3 producerar en stor mängd SERPINB4-proteas, vilket gör det möjligt för tumörcellerna att försvara sig mot den programmerade celldöd som annars hade intiterats av immunförsvarets NK-celler. När tumörceller uttrycker SERPINB4 bryter detta proteas ner signalmolekylerna från NK-cellerna och hindrar dem från att döda tumörcellerna.

Tydlig klinisk koppling

Resultaten pekar på att SERPINB4-uttryck kan representera en viktig faktor som bidrar till den dåliga prognosen för patienter som diagnostiserats med sjukdom som drivs av EML4-ALK variant 3 jämfört dem som diagnostiserats med EML4-ALK variant 1. Studien visar även att ALK-fusionsuttryckande cellinjer som kommer direkt från EML4-ALK variant 3 positiva patienter med icke-småcellig lungcancer uttrycker ovanligt höga nivåer av SERPINB4 vilket visar på en tydlig klinisk koppling som är värd att följa upp ytterligare.

Studien visar även att hämmad ALK-aktivitet med ALK-hämmaren lorlatinib leder till att uttrycket av SERPINB4-proteaset sjunker. Faktumet att patienter som uttrycker EML4-ALK variant 1 deriverade celler med lågt SERPINB4 uttryck inte kan försvara sig lika bra mot NK-medierad celltoxicitet öppnar upp nya behandlingsstrategier.

– Resultaten kan vara ett första steg mot en ny kombinationsbehandling av den mer aggressiva EML4-ALK variant 3 som skulle förbättra behandlingen av patienter. Men även om vi förstår vissa molekylära mekanismer återstår fortfarande mycket arbete med att ta dessa upptäckter vidare, till att bota människor med sjukdom, avslutar Ruth Palmer.

Titel: ALK fusion NSCLC oncogenes promote survival and inhibit NK cell responses via SERPINB4 expression; https://doi.org/10.1073/pnas.2216479120

AV: ELIN LINDSTRÖM

 

 

 

 

Av: Elin Lindström
Taggat med: ALK, icke-småcellig lungcancer, institutionen för biomedicin, lungcancer, Ny studie, precisionsmedicin, tidskriften PNAS, tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, vetenskaplig publicering

Lägg in dina egna arrangemang i Akademilivs kalendarium

Exjobbs- och kandidatarbetesmässa inom hälsa och teknik

Handledare registrerar projekt senast 4 oktober, via den här länken.

Information from Sahlgrenska Academy Research Support Office

[UPDATED SEPTEMBER 20]
The Sahlgrenska Academy Research Support Office provides an overview of upcoming and current calls, nominations and events in an information letter. This letter is updated approximately four times per semester.

’20 minuter för forskare’ är tillbaka – här kan du se hela höstens program

Under 20 minuter över Zoom tipsar Biomedicinska biblioteket om verktyg och tjänster som kan underlätta din forskarvardag.

Vi bygger på Medicinareberget

Nu hittar du samlad information om byggprojekt som påverkar Sahlgrenska akademin i Medarbetarportalen.

 

Här finns aktuell information om ALF i Västra Götaland

Fler nyheter

Så främjar Sahlgrenska akademin återväxten av forskare

26 september, 2023

AKADEMISK PERSONAL. Sahlgrenska akademin erbjuder flera olika former av stöd för forskare som befinner sig tidigt i karriären. Som bakgrund inför … [Read More...]

Max Petzold på plats i universitetets högsta ledning

26 september, 2023

LEDNINGSUPPDRAG. Vid halvårsskiftet lämnade Max Petzold sina uppdrag som föreståndare för SND samt som avdelningschef för Samhällsmedicin och folk … [Read More...]

Mutation hos lungcancerpatienter kopplas till ökad risk för hjärnmetastaser 

26 september, 2023

NY STUDIE. En populationsbaserad studie på 6 000 lungcancerpatienter visar att patienter med mutationen KRAS G12C har stor risk att få h … [Read More...]

Höstens ALF-utlysningar 2023 har publicerats

25 september, 2023

BIDRAG. Utlysningen av ALF-tjänster för legitimerade läkare har nu publicerats på ALF-portalen. Ansökningsperioden är 19 oktober till 7 december, … [Read More...]

Utbildningsadministratör – och extremcyklist

21 september, 2023

LIVSSTIL. Hettan i Mojaveöknen blev nästan slutet för hans solo-resa på cykel från Los Angeles till New York i somras. USA-resan är bara det senas … [Read More...]

Till minne av Hanns-Ulrich Marschall

21 september, 2023

Han hade en unik förmåga att skapa möten med människor och samarbeten med andra forskare. Hanns-Ulrich Marschall föddes 1954 in Ibbenbüren, Tyskl … [Read More...]

Lägre risk för blodcancer efter fetmakirurgi

20 september, 2023

NY STUDIE. Kirurgi mot fetma är förknippat med en 40-procentigt lägre risk för blodcancer. Det visar en studie vid Göteborgs universitet. Den tydl … [Read More...]

Fetma drabbar extra hårt vid bipolär sjukdom

20 september, 2023

NY STUDIE. Fetmaepidemin slår extra hårt mot personer med bipolär sjukdom. Det visar en studie vid Göteborgs universitet. Resultaten tyder på att … [Read More...]

Malin Broberg installerad som rektor

19 september, 2023

REKTOR. Fredag 15 september installerades Malin Broberg som Göteborgs universitets tjugonde rektor. – Det är ingen slump att jag står här idag. D … [Read More...]

Ny kanslichef på fakulteten: Annelie Tobin

18 september, 2023

LEDNINGSUPPDRAG. Med tjugo års erfarenhet inom framför allt utbildning och internationalisering på Sahlgrenska akademin har nu Annelie Tobin ta … [Read More...]

Fler nyheter…

Sahlgrenska akademin

© Göteborgs universitet
Box 100, 405 30 Göteborg
Telefon: 031 786 0000

Om webbplatsen

Elin Lindström är redaktör för Akademiliv.
Har du idéer eller synpunkter mejla till akademiliv@gu.se

Anmäl dig till Akademilivs nyhetsbrev:

Tipsa Akademiliv

Har du förslag på en nyhet eller känner till något intressant bidrag/seminarium/utbildning?
Skicka ett mejl till Elin Lindström Claessen

www.watchfreesocceronline.com replik klockor