NY STUDIE. En studie av forskare vid avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning identifierar en mekanism i det system av signaler som aktiverar B-celler. Resultaten öppnar möjlighet för nya sätt att behandla cancersjukdomar där B-celler blir maligna, exempelvis vissa former av lymfom.
Forskningen är grundläggande, och ökar förståelsen för den kaskad av signaler som leder till att en B-cell aktiveras när den möter virus, bakterier eller andra patogener i kroppen. Detta leder först till att cellen delar på sig (prolifererar) och därefter börjar utsöndra just den antikropp som behövs för att hantera just den inkräktaren. Studien handlar om mekanismer som aktiveras då den membranbundna antikroppen på B-cellens yta (B-cellsreceptorn IgM-BCR) binder sitt specifika patogen. Detta leder till att cellen delar på sig och sen differentierar till plasmacell, som är en celltyp som utsöndrar stora mängder antikroppar, initialt IgM.
Resultaten har hög relevans för cancerforskningen, eftersom den molekyl som står i centrum – proteinet CD38 – är starkt överuttryckt i nästan alla former av cancer som involverar B-celler.
Resultaten har publicerats av tidskriften Journal of Experimental Medicine.
Slump öppnade nytt spår
Det var en ren händelse att Alessandro Camponeschi kom in på spåret att undersöka CD38. Som nybliven postdoktor i Lill Mårtensson-Bopps grupp arbetade han med att märka celler med antikroppar och sortera dem i olika cellpopulationer.
– Vi undersökte fenotyper för olika sorters celler, det vill säga olikheter i cellernas uttryck av ytproteiner, och jag fick ett infall att lägga till antikroppar som känner igen CD38. Plötsligt slutade B-cellerna till min förvåning dela sig och utsöndra IgM-antikroppar. Nu, fem år senare, är det mitt huvudspår, och har resulterat i en publicering i en välrenommerad tidskrift, berättar Alessandro Camponeschi, som är artikelns försteförfattare.
Viktiga protein
Den nu aktuella studien visar att proteinet CD38 behövs för att aktivera den receptor, IgM-BCR, som leder till produktion av antikroppen IgM. Det har föreslagits tidigare av andra forskare att CD38 spelar en viktig roll i aktiveringen av receptorn, vilket den här studien nu bekräftar.
– När vi blockerade CD38 med en antikropp, eller tog bort denna molekyl med gensaxen CRISPR/Cas9, hämmades kopplingen mellan receptorn IgM-BCR och dess co-receptor CD19. Detta försämrade det signalsystem som aktiverar receptorn både i normala och maligna B-celler, säger Alessandro Camponeschi, som är forskare vid Avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning på Institutionen för medicin.
Ny mekanism
I studien identifierar forskarna också att en annan receptor som samspelar med IgM-BCR, proteinet CD19, befinner sig i samma lilla avgränsade område på B-cellens yta och förflyttas inom området tillsammans med CD38 när IgM-BCR receptorn aktiveras.
– Vi kunde visa att de båda signalmolekylerna CD38 och CD19 sitter mycket nära varandra, och rör sig tillsammans vid aktivering av IgM-BCR receptorn. Utan endera av dessa två proteiner aktiveras inte B-cellen, säger Alessandro Camponeschi, som är artikelns försteförfattare.
Relevant för cancerforskning
I nästan alla former av cancer som involverar B-celler – myelom, lymfom och leukemier – uttrycks en stor mängd CD38. Antikroppar mot CD38-proteinet används redan i immunterapi, vid behandling av myelom. Resultaten i denna studie pekar på att antikroppar mot CD38 skulle kunna användas som en behandling av andra B-cellsmaligniteter där dessa drivs på genom signalering via receptorn IgM-BCR.
En av de cancerformer där fynden är relevanta är Burkitts lymfom. Det är en ovanlig, men mycket aggressiv form av lymfom som utgår från mogna B-celler. När det gäller barn är dock Burkitts lymfom en av de mer vanliga cancerformerna – i Sverige insjuknar cirka 15 barn per år. Varianter av sjukdomen är också betydligt vanligare i länder runt ekvatorn.
– Forskningen har gått framåt och behandlingen har blivit bättre. Många patienter kan bli helt cancerfria av en kombination av högintensiva cytostatika. Men mellan tio och tjugo procent av fallen utvecklar behandlingsresistens, och därför behövs det fler läkemedelsalternativ, säger Alessandro Camponeschi.
En pizza i Rom
Alessandro Camponeschi beskriver sig själv som en B-cells-nörd; han fascineras av B-celler och de signalvägar som styr cellens beteende. Han minns tydligt händelsen som styrde in honom mot att studera cellbiologi:
– Jag arbetade som pizzabud hemma i Rom, och fick då också leverera till ett barnsjukhus. Mötet med cancersjuka barn väckte min vilja att få bidra i bekämpningen av maligniteter som drabbar barn. Jag kände att jag ville hjälpa till, berättar han.
Några år senare disputerade han, också i Rom, och sökte sig sedan till Göteborg för tjänsten som postdoktor i Lill Mårtenssons grupp.
– Lill är internationellt välkänd inom forskningsfältet om B-celler, och det är arbetet i hennes grupp som lett till att även jag numera fokuserar på B-celler. Hon är också sistaförfattare i det arbete vi nu fått publicerat, berättar Alessandro, som nu siktar på att etablera en egen forskargrupp.
Titel: Human CD38 regulates B cell antigen receptor dynamic organization in normal and malignant B cells, Journal of Experimental Medicine; https://doi.org/10.1084/jem.20220201
AV: ELIN LINDSTRÖM
