UNGA FORSKARE. Mänskliga tarmbakterier behöver bara ett enda av alla de enzymer som finns på dess yta för att bryta ned så kallade muciner, som bygger upp det skyddande slemlagret i tjocktarmen. Det överraskande resultatet har publicerats i tidskriften Nature, och kan få betydelse för människor med inflammatorisk tarmsjukdom. Artikelns försteförfattare Ana Luis har dessutom just fått SSMF:s Stora Anslag.
Mycket av arbetet bakom artikeln gjordes av Ana Luis under sin postdoc-tid som Marie Sklodowska-Curie Research Fellow vid University of Michigan Medical School, i Eric Martens laboratorium som arbetar för att förstå komplexa funktioner i mikrobiotan i tjocktarmen.
– En bakterie behöver bara ett av de 28 sulfatasenzymerna för att bryta ner mucinerna, som är huvudkomponenten i det skyddande slemskiktet i tarmen, säger hon och fortsätter:
– Jag blev väldigt förvånad när jag såg resultaten och upprepade hela experimentet flera gånger för att vara säker på att de var rätt. Detta är första gången som ett enskilt enzym har visat sig ha en väsentlig roll i nedbrytningen av muciner. Dessutom är detta den första studien någonsin där sulfatasenzymer har studerats så detaljerat.
Sviktande skydd i tarmen
Människor lever i symbios med de bakterier som koloniserar tjocktarmen, och sammansättningen i mikrobiotan i tarmen kan påverka vår hälsa både positivt och negativt. För att inte bli infekterad av bakterierna i tarmen bildar celler i tarmväggen ett skyddande slemliknande skikt, uppbyggt av mucinglykoproteiner. . Vissa tarmbakterier äter de sockerarter som finns på dessa proteiner, vilket gör att skyddet av tarmslemhinnan fallerar. I Nature-artikeln karakteriserade forskarna tolv olika enzymer (sulfataser) från tarmbakterien Bacteroides thetaiotaomicron. Dessa enzymer tar bort blockerande sockerarter som finns på muciner och genom att använda muciner extraherade från tjocktarm från gris visade författarna för första gången att sulfataser är aktiva på de komplexa sockerarter som finns på tjocktarmsmucin.
Från Göteborgs universitet är även Niclas Karlsson och Gunnar C Hansson medförfattare till artikeln.
Möjligt läkemedelsmål
De nya insikterna om hur muciner i det skyddande slemlagret bryts ned kompletterar bilden av hur det går till när bakterier normalt koloniserar tarmen, och den nya kunskapen kan också leda till behandling för inflammatorisk tarmsjukdom. En annan forskargrupp i Liverpool, Storbritannien, går nu vidare med fyndet för att försöka utveckla ett läkemedel som hindrar enzymets förmåga att bryta ned mucinglykoproteiner, vilken kanske kan ge möjlighet att bevara det skyddande slemlagret.
Ana Luis utbildades inom farmaci i sitt hemland Portugal, och doktorerade sedan i Storbritannien. Under slutet av sin forskarutbildning fick hon ett prestigefyllt Marie-Curie Global-stipendium för att göra sin postdoktorala forskning vid University of Michigan, USA, och vid Göteborgs universitet. När stipendiet var slut fortsatte Ana att arbeta som forskare inom Mucin Biology Groups vid Institutet för Biomedicin med målet att etablera en egen forskargrupp i Göteborg.
Ett aktivt slemlager
Det fina samarbetet mellan kliniska och grundvetenskapliga forskare är en fördel i Göteborg, konstaterar hon:
– Det är lätt att få tillgång till de prover vi behöver för att studera slemlagret och mikrobiotan hos människor. Grupperna inom mucinbiologi har en enastående forskningsexpertis och är världsreferensen för studier av muciner. Här har jag tillgång till mänskliga prover och alla nödvändiga tekniker, exemeplvis inom proteomik och glykomik, för att studera hur tarmbakterierna interagerar med muciner. På det hela taget är detta en unik miljö som är perfekt för min forskning, säger Ana Luis.
På senare tid har det blivit allt mer tydligt att det skyddande mukuslagret inte är något passivt slemskikt, utan att det spelar en aktiv roll i urvalet av vilka bakterier som utgör tarmens mikrobiota. Proteinet som huvudsakligen bygger upp det skyddande slemlagret kallas mucin 2, och är täckt med långa kolhydratkedjor (glykaner) som fungerar som fästpunkt till tarmbakterierna.
Fyra års finansiering från SSMF
Ana Luis har just fått 6,8 miljoner kronor från SSMF för under de kommande fyra åren fortsätta sin forskning om samspelet mellan mikrobiotan och det skyddande slemlagret. Målet med hennes SSMF-projekt är att definiera hur tarmbakterier bryter ner muciner och hur bakterierna samspelar med mukuslagret för att kolonisera tarmen.
– Om mikrobiotans sammansättning eller kolhydratkedjorna på mucinerna förändras ökar risken för västerländska kroniska sjukdomar så som inflammatorisk tarmsjukdom och fetma, men det är inte känt exakt hur det går till när dessa förändringar orsakar sjukdom. Det är viktigt att förstå samspelet mellan bakterier och muciner för att kunna identifiera de mekanismer som leder till dessa sjukdomar.
Titel: A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03967-5?WT.ec_id=NATURE-202110&sap-outbound-id=251BA744D339E3991A4F73CEB260C9A3BA0B5E1C
AV: ELIN LINDSTRÖM
