NY STUDIE. Proteinet VCP spelar en viktig roll för att processen autofagi ska startas i cellen. Det visar forskare vid Göteborgs universitet i samarbete med forskare vid University of Cambridge och AstraZeneca. Studien publiceras i tidskriften Nature Chemical Biology.
Autofagi är den process som cellen använder för att bli av med skadliga proteiner och för att återvinna byggmaterial och energi. Det är en kontinuerlig renhållningsprocess, som också kan användas under svält när cellen behöver omfördela energi och byggmaterial.
– Autofagi är en jätteviktig process och regleras på så många sätt, där varje ny upptäckt öppnar upp för möjligheten att farmaceutiskt kunna påverka processen. Om vi kunde öka cellernas nedbrytningskapacitet genom autofagi skulle vi potentiellt kunna skydda celler mot nedsatt funktion vid åldrande eller förebygga neurodegeneration, säger Sandra Malmgren Hill, forskare vid avdelningen för psykiatri och neurokemi som är försteförfattare till artikeln.
Studien är genomförd under Sandra Malmgren Hills period som postdoktor vid University of Cambridge, i den grupp som leds av professor David Rubinsztein. Han är också corresponding author till denna publikation i Nature Chemical Biology.
Membranbubbla packar återvinningen
I autofagi bildas en membranbubbla som omfamnar det material som ska brytas ner, och det skickas sedan till cellens egen återvinningscentral där materialet tuggas sönder till nya beståndsdelar. Denna studie visar att nivåerna av den lipid som behövs för membranbubblan regleras av proteinet VCP. Det är ett protein som är välstuderat, och som visats ha en funktion i många av cellens processer.
– Det är svårt att manipulera VCP genetiskt. Eftersom det är ett essentiellt protein leder det ofta till systematisk kollaps och celldöd. Vi kunde kringgå detta problem genom att akut blockera funktionen av VCP med hjälp av kommersiellt framtagna kemiska inhibitorer. Dessa hämmare är små syntetiska molekyler som binder VCP och hindrar dess funktion, säger Sandra Malmgren Hill.
I studien beskriver forskarna hur VCP reglerar starten av autofagi på två sätt, båda beroende av ett annat protein vid namn Beclin-1. Studien visar att om funktionen av VCP blockeras antingen genetiskt eller med kemiska inhibitorer blir celler sämre på att initiera processen för autofagi och därmed mindre kapabla att klara av svältförhållanden. Det är en tidigare okänd roll för proteinet VCP.
Följer upp studien
Studien är en del av ett pågående samarbete med University of Cambridge och forskare på AstraZeneca, som strävar efter att identifiera nya mekanismer som styr autofagi i förhoppning om att hitta en punkt som möjliggör kemisk modifiering med hjälp av läkemedel.
– Här får vi stor hjälp av AstraZenecas samlade kompetens inom neurokemi, och möjligheten att studera proteiners aktivitet och interaktioner på en stor skala. Vi kommer att fortsätta samarbetet med AstraZeneca i en uppföljningsstudie där vi siktar på att identifiera nya molekyler som kan användas för att reglera funktionen hos VCP, och därmed påverka den beskrivna rollen för VCP i initieringen av autofagi, berättar Sandra Malmgren Hill.
Titel: VCP/p97 regulates Beclin-1-dependent autophagy initiation; Sandra M Hill et al. Nat Chem Biol. DOI: 10.1038/s41589-020-00726-x
TEXT: ELIN LINDSTRÖM
