NY STUDIE. I samarbete med forskare i Nederländerna och Belgien visar nu forskare vid Göteborgs universitet att överuttryck av genen för ALKAL2 aktiverar en kedja av andra cancerdrivande gener och hur detta leder till neuroblastom. Resultaten pekar på att ökad gendos av ALKAL2 kan bli en ny biomarkör, och öppnar för behandling med ALK-hämmare för vissa former av barncancersjukdomen.
Neuroblastom är en heterogen cancersjukdom. Sjukdomen drabbar främst småbarn, och finns i både milda och mycket aggressiva former. Trots förbättrade behandlingar är överlevnaden på längre sikt fortfarande låg för barn med aggressiv neuroblastom. Neuroblastom uppkommer i det sympatiska nervsystemet, en del av det icke-viljestyrda nervsystemet, och kan orsaka tumörer på olika platser i kroppen.
Fel på kromosomnivå
De mekanismer som startar cancerutvecklingen i neuroblastom är till stora delar okända, men ett fåtal cancerdrivande gener har hittills identifierats. Exempel på sådana onkogener i neuroblastom är receptorn för tyrosin kinas ALK och genen MYCN, när den överuttrycks.
– De genetiska felaktigheter som anses vara en stor del i uppkomsten av neuroblastom finns på kromosomnivå. Det förekommer både att delar av kromosomer saknas och överuttryck av flera olika kromosomer samtidigt, eller var och en för sig, säger Marcus Borenäs, doktorand vid Göteborgs universitet och forskande AT-läkare på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, som är delad försteförfattare till den nya studien.
Störd gendos
Hos patienter med sämre prognos, så kallad högriskneuroblastom, finns genetiska defekter som exempelvis förlust av vissa delar från kromosomarm 1p och 11q, fler kopior av delar från kromosom 2p och 17q, eller förstärkning av onkogen MYCN. Genernas genomslag antas påverkas, när de får fler eller färre kopior, vilket kan bidra till utvecklingen av neuroblastom.
– Att förstå dessa underliggande molekylära mekanismer och dessutom att placera dem i ett utvecklingssammanhang är viktigt för att förstå hur neuroblastom uppstår och hur den överlever trots aggressiva behandlingsregimer, säger Ruth Palmer, professor vid institutionen för biomedicin och studiens sisteförfattare.
ALKAL2 aktiverade oförändrad receptor
Tillsammans med andra medarbetare har Ruth Palmer undersökt funktionen hos proteinet ALKAL2 sedan 2015, då gruppen lyckades identifiera det som en ligand som aktiverar receptorn för genen ALK. I muterad form är receptorn ALK en beskriven onkogen i neuroblastom, men studien visar att receptorn även kan bidra till neuroblastomutveckling i omuterad form.
Studien visar att ett ökat uttryck av ALKAL2 har en förmåga att aktivera ALK även om receptorn inte har någon mutation. Detta leder till tillväxt i cellodling, och tumörutveckling i en musmodell med ett högt uttryck av MYCN.
Kedjereaktion i cellkärnan
Effekten blir att ALK receptorn aktiveras av liganden ALKAL2, denna enzymatiska aktivitet ställer om transkriptionen i cellkärnan och många nya gener slås på eller av. En av de gener som slås på är den kända onkogenen MYCN.
– Intressant nog är dessa gener lokaliserade nära varandra på kromosom 2. Vi vet att ALKAL2 finns på position 2p25, nära slutet av kromosom 2p. ALK och MYCN är också belägna på kromosom 2, relativt nära, närmare bestämt på position 2p23 och 2p24, respektive, säger Ruth Palmer.
Tillsammans med genetikern Tommy Martinsson, även han professor vid institutionen för biomedicin, har gruppen tidigare rapporterat att cirka 30 procent av all neuroblastom har amplifikation eller visst överuttryck av denna del på kromosom 2. Det finns även rapporter om att det finns ett samband mellan patienter med fler kopior av kromosom 2 och sämre sjukdomsprognos, och då även lägre överlevnad.
Möjlig ny behandling
– Vi känner till de stora mekanistiska händelserna när 2p-trojkan överuttrycks och medför sjukdom. Nu har vi börjat gräva för att förstå när det händer, det vill säga i vilket stadie vi tappar kontrollen på cellväxten och cancer utvecklas, säger Marcus Borenäs.
I ljuset av denna nya information drar artikelns författare slutsatsen att även ökat uttryck av ALKAL2 bör inkluderas som en framtida biomarkör för neuroblastom. Här finns också möjlighet till ny nyttogörande behandling.
– Om det finns för mycket av liganden ALKAL2 som aktiverar ALK, kan detta stoppas med ALK-hämmare. Sådana läkemedel används redan idag framgångsrikt i behandling av ALK-positiv lungcancer. I dagsläget går det inte att utesluta att tumörer med överuttryck av 2p-trojkan ALKAL2, ALK och MYCN skulle kunna behandlas med ALK-hämmare, avslutar Ruth Palmer.
Studien publiceras i tidskriften EMBO Journal.
Titel: ALK ligand ALKAL2 potentiates MYCN-driven neuroblastoma in the absence of ALK mutation; https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105784
Författare: Marcus Borenäs, Ganesh Umapathy, Wei-Yun Lai, Dan E Lind, Barbara Witek, Jikui Guan, Patricia Mendoza-Garcia, Tafheem Masudi, Arne Claeys, Tzu-Po Chuang, Abeer El Wakil, Badrul Arefin, Susanne Fransson, Jan Koster, Mathias Johansson , Jennie Gaarder, Jimmy Van den Eynden, Bengt Hallberg och Ruth H Palmer.
TEXT: ELIN LINDSTRÖM
