NY STUDIE. En ny typ av hämmare som stör mitokondriers funktion i cancerceller har utvecklats i ett samarbete där forskare vid Sahlgrenska akademin ingår. I en artikel i tidskriften Nature beskriver forskarna hur behandlingen hindrade cancerceller från att dela sig och minskade tumörtillväxten hos möss, utan att påverka friska celler i någon större utsträckning.
Mitokondrier är cellernas kraftverk och är avgörande för att omvandla energi från vår föda till den form av energi som krävs för en mängd olika cellfunktioner. Cancertumörer kännetecknas av okontrollerad tillväxt, och dess celler är beroende av mitokondrier inte bara för att få energi utan också för att producera en mängd byggstenar som behövs. Den kontinuerliga celldelningen innebär att en cancercell hela tiden måste skapa nya mitokondrier för att växa.
Visar trolig mekanism
Tidigare försök att behandla cancer genom att hämma mitokondriernas funktion har ofta lett till allvarliga biverkningar, eftersom mitokondrierna också spelar en avgörande roll även för kroppens friska celler. Som ett alternativ utvecklade forskare från Karolinska Institutet och Göteborgs universitet i Sverige i samarbete med Max Planck-sällskapet och Lead Discovery Center GmbH i Tyskland en ny strategi som inte direkt påverkar funktionen hos befintliga mitokondrier. Det rör sig om nya läkemedelskandidater som specifikt riktas mot mitokondriernas eget genetiska material, mtDNA, som har en kritisk roll i bildandet av nya mitokondrier.
– Det mest spännande med studien är att vi faktiskt har visat att det går att hämma mitokondriernas funktion i cancerceller utan att skapa allvarliga biverkningar i möss. Det är också spännande att vi har lyckats få fram en cryo-EM struktur som visar den troliga mekanismen för hur substanserna faktiskt inhiberar användning av mitokondriernas DNA, vilket har en kritisk roll i bildandet av nya mitokondrier, säger Bradley Peter, numera forskare på AstraZeneca i Göteborg, som tillsammans med Nina Bonekamp på Karolinska Institutet är delad försteförfattare till artikeln.
Energibrist och utarmning
I Göteborg ansvarade Bradley Peter för försök i odlade celler, med målet att bekräfta substansernas inhiberingseffekt och att klargöra mekanismen som ligger bakom denna hämmande effekt. Arbetet genomfördes under hans tid som postdoktor på institutionen för biomedicin vid Göteborgs universitet. Studien visar att läkemedlen försatte cancercellerna i ett tillstånd av svår energibrist och utarmning av näringsämnen, vilket leder till förlust av nödvändiga byggstenar, minskad tumörcellstillväxt och slutligen celldöd.
Lång väg att gå
– Det är en ny princip för cancerbehandling som vi kunnat visa fungerar i djurmodeller. Vi fortsätter nu utvecklingen med målsättningen att nå kliniska tillämpningar och samarbetar exempelvis med forskare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset för att se om våra substanser kan användas för behandling av vissa typer av leukemi, säger Claes Gustafsson, professor vid institutionen för biomedicin, som lett studien tillsammans med Maria Falkenberg, även hon vid Göteborgs universitet, och Nils-Göran Larsson vid KI.
Men även om de nya hämmarna öppnar för en ny behandlingsprincip mot cancer återstår mycket forskning innan den kan användas på patienter.
– Det kan ta upp till tjugo år innan läkemedelsindustrin kunnat utveckla ett nytt läkemedel. Innan det kan bli aktuellt att testa denna behandling på människor behöver vi exempelvis mer kunskap om vilken dosering som är optimal och vilka möjliga långsiktiga biverkningar som kan finnas, säger Bradley Peter.
Titel: “Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription”. Nina A. Bonekamp, Bradley Peter, Hauke S. Hillen, Andrea Felser, Tim Bergbrede, Axel Choidas, Moritz Horn, Anke Unger, Raffaella di Lucrezia, Ilian Atanassov, Xinping Li, Uwe Koch, Sascha Menninger, Joanna Boros, Peter Habenberger, Patrick Giavalisco, Patrick Cramer, Martin S. Denzel, Peter Nussbaumer, Bert Klebl, Maria Falkenberg, Claes M. Gustafsson och Nils-Göran Larsson. Nature, online 16 december 2020, doi: 10.1038/s41586-020-03048-z.
TEXT: FELICIA LINDBERG (KI) & ELIN LINDSTRÖM (GU)
