STUDIE. Utan genen DLG2 stoppas cellernas utvecklingsprocess, och en aggressiv form av barncancersjukdomen neuroblastom uppstår. Det visar en studie som genomförts av forskare vid Göteborgs universitet i samarbete med andra forskare både i Sverige och Europa. Studien har kartlagt en cancerdrivande signalkedja som stänger av DLG2, vilket öppnar för nya läkemedel.
Mellan 15 och 20 barn drabbas av neuroblastom i Sverige varje år. Barncancerformen anses uppstå i det system av nerver som kallas det sympatiska nervsystemet. Tumörer kan bildas på olika platser i kroppen, men vanligast är att de finns nära eller i binjuren.
– Det är svårt att svara på vad det är som egentligen sätter igång tumörbildningen vid neuroblastom, men klart är att något är fel med den normala process där omogna celler utvecklas till den specialiserade celltyp den är ämnad att bli. Istället för att differentiera till celler som ska finnas i mitten av binjurarna blir det istället en tumör som växer självständigt. I vår studie förklarar vi hur det på cellnivå går till när differentieringsprocessen störs, säger doktoranden Joachim Tetteh Siaw, som är delad försteförfattare.
Heterogen sjukdom
Neuroblastom finns både i milda och i mer aggressiva former. Den som har en mildare variant av sjukdomen kan tillfriskna själv, men patienter med den mest allvarliga formen får ofta återfall och risken att de inte överlever är stor. Studiens andra försteförfattare, forskaren Niloufar Javanmardi, har undersökt tumörprover från 120 patienter med högriskneuroblastom.
– Vid aggressiva neuroblastom saknar tumörcellerna ofta delar av kromosom 11, och så var fallet för alla de patienter som ingår i studien. I det genetiska material som saknades i cellerna var genen DLG2 den som oftast var frånvarande. Vi visar för första gången i prover från patienter att just avsaknad av genen DLG2 är en drivande faktor för högriskneuroblastom, säger Niloufar Javanmardi.
Utan DLG2 ingen utmognad
Den signalkedja som denna studie nu beskriver består av en stafett med fyra signaler (generna ALK och MEK1/2, proteinkinaset ERK1/2 och genen SP1), en signalkaskad som i slutändan släcker ned uttrycket av DLG2-genen.
– När DLG2 är nedreglerad kan inte cellen slutföra sin utmognad, utan stannar kvar i ett odifferentierat läge och bildar en neuroblastomtumör. Kan man få genen DLG2 uttryckt igen kommer cellen att differentiera och tumörtillväxten bromsas, säger Niloufar Javanmardi.
Möjligt mål för läkemedel
Resultaten öppnar för möjligheten att bryta signalkedjan genom att slå ut något av dess led med läkemedel, och därmed tillåta tumören att mogna ut till en differentierad tumör, som har betydligt bättre prognos än högriskneuroblastom. Neuroblastom är dock en komplex sjukdom, där andra gener och signalkedjor kan påverka sjukdomsförloppet.
Att genen DLG2 är intressant för forskningen om neuroblastom har tidigare lyfts fram av andra forskare, som visat att en del celler verkar befinna sig i ett mellanläge – de har ännu inte mognat ut till celler i binjuren men innehåller budbärar-RNA (mRNA) både från cellens förstadium och från celler som redan differentierat. En av de gener som uttrycks i dessa celler visade sig vara just DLG2.
– Vi tror att dessa celler i mellanläge är kritiska för differentieringen vid neuroblastom. Vi planerar därför att undersöka andra gener som uttrycks i dessa celler för att förstå deras betydelse och hur de kan bidra till utvecklingen av neuroblastom, säger Joachim Tetteh Siaw.
Titel: 11q Deletion or ALK Activity Curbs DLG2 Expression to Maintain an Undifferentiated State in Neuroblastoma; Cell Reports: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108171
Författare: Joachim Tetteh Siaw, Niloufar Javanmardi, Jimmy van den Eynden, Dan Lind, Susanne Fransson, Angela Marinez-Monleon, Anna Djos, Rose-Marie Sjöberg, Malin Ostensson, Helena Caren, Gunhild Tröen, Klaus Beiske, Ana Berbegall, Rosa Noguera, Wei-Yun Lai, Per Kogner, Ruth Palmer, Bengt Hallberg, Tommy Martinsson.
TEXT: ELIN LINDSTRÖM
FOTO: BENGT HALLBERG
