NY STUDIE. För många patienter med spridd malignt melanom gör immunterapi ofta underverk, men för en del patienter biter den nya behandlingen inte alls på tumörerna. En ny studie från Sahlgrenska akademin visar att en avancerad djurmodell, där möss blir bärare av patienters tumörer, kan användas för att i förväg veta vilka tumörer som kommer svara på behandlingen. Djurmodellen kan därmed användas för att testa nya behandlingar mot hudcancerformen malignt melanom.
Malignt melanom är en aggressiv sjukdom som uppkommer när pigmentceller, framförallt i huden, börjar dela sig okontrollerat. Tidigare var cancersjukdomen obotlig om den hunnit sprida sig med metastaser, men sedan några år tillbaka finns nya läkemedel, baserade på ökad kunskap om tumörcellers gener och om hur immunsystemet fungerar. Aktuell forskning tyder på att nästan hälften av alla patienter med spridd melanom nu kan leva cancerfria under flera år. En av de senaste behandlingsprinciperna är så kallade PD1-checkpointhämmare, som är en form av immunterapi som specifikt påverkar bromssystem på T-cellerna i immunsystemet. Upptäckten bakom behandlingen belönades 2018 med Nobelpriset.
Möss bär patienters tumörer
Även om immunterapi revolutionerat behandlingen för spridd melanom är det många fall där den inte fungerar alls. Hälften av patienterna svarar inte på behandlingen, och forskare världen över arbetar nu för att förstå varför.
– Vår forskargrupp har länge arbetat med en särskild musmodell som är som en slags avatar för patienters tumörer, och som ger möjlighet att undersöka vilken behandling som är den bästa för en viss tumör, utanför patientens kropp. Metoden innebär i praktiken att en liten bit av patientens tumör får växa under huden på en mus, som då blir en patientspecifik musmodell. Tumören kan sedan föras vidare till fler möss där det går att testa olika läkemedel mot tumören, säger professor Jonas Nilsson, som leder forskargruppen.
Gruppen har tidigare testat andra cancerbehandlingar med hjälp av den avancerade musmodellen, men det är först nu de kunnat visa att den också kan användas för att förutspå behandlingsresultatet av de nya PD1-checkpointhämmarna.
Test av immunsystemet
Forskarnas hypotes var att T-cellerna i tumören måste vara av god kvalitet för att PD1-checkpointhämmare skulle kunna fungera. För att ta reda på om tumören hade god immunitet lät forskarlaget små tumörprover från patienter växa dels i en vanlig mus och dels i en annan mus, som är genförändrad så att dess celler producerar proteinet interleukin-2, en faktor som stimulerar T-celler. Av tumörer från tjugo patienter visade sig endast hälften kunna växa i de möss som producerade denna faktor. Interleukin-2 aktiverade alltså T-cellerna i tumören och dessa dödade av tumörceller så att tumören inte tilläts att växa.
En del av de patienter som lämnat tumörprover till studien hade behandlats med PD1-checkpointhämmare.
– När vi jämförde resultaten från mössen med patienternas behandlingssvar visade det sig att de patienter som i musexperimentet hade bra immunsvar mot tumören också svarade bättre på läkemedelsbehandlingen, berättar Jonas Nilsson.
Musstudie hjälpte patient
Forskarna följde upp patienternas journaler och noterade att en av de patienter vars tumör visade på aktiverade T-celler i de möss med interleukin-2 ännu inte genomgått en uppföljning av sin klinisk kemiska undersökning. Patienten kallades till röntgen, där undersökningen visade att tumören som opererats bort kommit tillbaka. Onkologen Lars Ny:
– Vid det laget hade vi mer data från musexperimentet som antydde att tumören skulle vara besvärlig att behandla med immunterapi om den var för stor. Lyckligtvis var tumören inte så stor, så jag kände mig bekväm att ordinera PD1-checkpointhämmare. Patientens tumörer svarade också bra på behandlingen genom att minska tydligt i storlek, för att senare helt försvinna. Man kan förstås fundera på vad som hade hänt om vi inte haft denna musstudie igång.
Vikten av rätt ordning
Ytterligare en av Lars Nys patienter fick behandling samtidigt som hens tumörer ingick som vävnadsprover i musstudien.
– Denna patients tumör var intressant eftersom den nästan inte hade några T-celler, utan däremot hade förmåga att skapa en sur tumörmiljö, vilket gör tumören mer motståndskraftig mot immunceller, berättar Lisa Nilsson som är senior forskare och vävnadskoordinator på labbet.
I musstudien växte denna tumör lika snabbt både i den vanliga musen och i den med faktorn interleukin-2. Eftersom patientens tumör fått stor spridning i kroppen testades andra läkemedel, så kallade BRAF och MEK-hämmare, som stänger av tumörens signalering, dödar melanomceller, och leder till lägre ämnesomsättning. Behandlingen fungerade bra och tumörer runt hela kroppen krympte och försvann. När endast ett fåtal tumörer var kvar fick patienten istället immunterapi, med gott resultat.
Forskarlaget kunde sedan upprepa hela behandlingsförloppet i musen och jämföra med hur tumörerna svarat om behandlingen gjorts annorlunda. Musstudien tydliggjorde hur viktigt det varit att behandlingen getts i just den ordning som skedde.
– Om immunterapi ordinerats som inledande behandling hade det sannolikt inte gått lika bra för patienten, som nu är tumörfri sedan två år tillbaka, berättar Lars Ny.
Relevant klinisk modell
Även om några av de patienter som ingick i studien kunde dra direkt nytta av de resultat som musmodellen gav kommer mössen sannolikt inte att användas i kliniken för att hitta rätt behandlingar åt enskilda patienter. Den främsta anledningen är att det etiska tillstånd som medger dessa djurförsök endast omfattar vetenskaplig forskning, och att mössen är särskilt framtagna för forskningsändamål. Musmodellen är dock kliniskt relevant, visar studien. Musmodellen har bland annat nyligen kunnat användas för att utveckla en så kallad CAR-T-behandling mot melanom, resultat som gruppen publicerade förra året i tidskriften Cancer Research. Just nu arbetar gruppen vidare för att patienter ska kunna få tillgång till denna behandling.
Den nya studien är publicerad i den kliniska tidskriften Annals of Oncology. Förutom Lars Ny, Lisa Nilsson och Jonas Nilsson har mycket av arbetet utförts av postdoktorn Larissa Rizzo som delar förstaförfattarskap med Lars Ny. Förutom Knut och Alice Wallenbergs fond, Cancerfonden, Sjöbergstiftelsen och Familjen Erling Perssons stiftelse har studien även finansierats av den lokala cancerfonden Lions Cancerfond Väst.
Här kan du läsa artikeln: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419390830
Tidskriften Annals of Oncology kommenterar studien i en ledare: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)39095-7/fulltext
Här kan du läsa artikeln från CAR-T-studien: https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/5/899
TEXT: ELIN LINDSTRÖM
