STUDIE. Nyligen har forskargruppen inom analytisk neurokemi i Mölndal publicerat en studie där de i detalj kartlagt kemiska förändringar av de ansamlingar av proteinet beta-amyloid i hjärnan som är karakteristiskt vid Alzheimers sjukdom.
Alzheimers sjukdom är mycket vanligt bland äldre – en av åtta över 65 år drabbas. Trots intensiv forskning världen över är den exakta mekanismen bakom sjukdomen fortfarande okänd. Det mest karakteristiska kännetecknet för Alzheimers sjukdom är de plack i hjärnan som består av felveckade peptider av beta-amyloid.
– Det är en stor utmaning att förstå hur plack av beta-amyloid leder till att sjukdomen utvecklas, eftersom sjukdomen ser så olika ut hos olika människor, och även placken har olika morfologi och ser därmed olika ut, säger Jörg Hanrieder, docent vid sektionen för psykiatri och neurokemi vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi.
Delar av arbetet är genomfört i nära samarbete med Center of Cellular Imaging (CCI Core Facilities) och dess föreståndare Julia Fernandez-Rodriguez.
Avancerad kemisk avbildning
Plack som undersöks med mikroskop kan ha ett diffust utseende, eller vara mer samlade och kompakta. Det faktum att diffusa plack förekommer även hos människor som inte har utvecklat demens tyder på att de mer kompakta plack som återfinns hos människor med Alzheimers sjukdom är de som är kritiska för sjukdomsutvecklingen.
– I vår studie har vi använt en ny metod för multimodal kemisk avbildning av enskilda plack i samma vävnadsprov. Tekniken kombinerar hyperspektralt mikroskopi och avbildande masspektrometri, berättar Jörg Hanrieder, och fortsätter:
– Vi utnyttjar fluorescens-mikroskopi med strukturspecifika kemiska prober som känner igen den strukturella komplexiteten hos plack av beta-amyloid, tillsammans med kemisk avbildning baserad på MALDI masspektrometri, som gör det möjligt att avbilda de enskilda peptidvarianterna av beta-amyloid som utgör de olika typerna av amyloida plack.
Studerat hjärnvävnad
Med metoden har forskargruppen studerat hjärnvävnad från avlidna patienter med Alzheimers sjukdom, och även undersökt plack som återfunnits i hjärnvävnad från avlidna som inte hade demens.
– Vi kunde se att både diffusa, och kompakta plack i hjärnvävnad från personer med Alzheimers sjukdom har en betydligt högre andel av en typ av beta-amyloid-peptid som kallas Ab3pE-42, och som är modifierad med pyroglutamat. Vi visar också att både i prover från människa och i genetisk musmodell, att mognaden av plack från det diffusa tillståndet till det mer kompakta hör ihop med en ansamling av större mängder av en peptid som kallas Ab1-40, som utformar en karakteristisk kärnstruktur i kompakta plack, säger Jörg Hanrieder.
Resultaten tyder på att bildandet av de plack som är giftiga för hjärnan föregås av en process där Ab42-peptiderna pyroglutamatiseras, vilket gör dem mer motståndskraftiga mot vätska (hydrofoba). Det kan i sin tur leda till att de mer vätskelösliga Ab40-peptiderna också ansamlas.
Kompakta plack har mogna amyloidstrukturer vilka kan identifieras genom deras speciella spektrasignatur (II). Forskarnas resultat visar att Ab1-40 men inte Ab1-40 lokaliseras till den kompakta kärnstrukturer i dessa plack (III).
Titel: Pyroglutamation of amyloid-βx-42 (Aβx-42) followed by Aβ1-40 deposition underlies plaque polymorphism in progressing Alzheimer’s disease pathology.
Författare: Michno W, Nyström S, Wehrli P, Lashley T, Brinkmalm G, Guerard L, Syvänen S, Sehlin D, Kaya I, Brinet D, Nilsson KPR, Hammarström P, Blennow K, Zetterberg H, and Hanrieder J.*
Tidskrift: Journal of Biological Chemistry 2019 Feb 27. doi: 10.1074/jbc.RA118.006604.
TEXT: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN
