NY STUDIE. I en ny publikation i tidskriften Nature identifierar forskare vid Sahlgrenska akademin två proteiner som kan sätta cellers energiomsättning i sparläge. Det handlar om transkriptionsfaktorerna FOXK1 och FOXK2 som visats reglera produktionen av energikällan laktat.
Under normala omständigheter får cellen sin energi från ATP-molekyler som produceras av mitokondrierna inne i cellen. Under senare år har även laktat, som är en form av mjölksyra, visats fungerar som en kompletterande energikälla. Bland annat vid celldelning hos foster, vid diabetes och i tumörer har forskare tidigare visat att celler också kan producera laktat som en extra energikälla.
Två faktorer stack ut
Det arbete som nu publicerats i Nature visar att transkriptionsfaktorerna FOXK1 och FOXK2 ökar laktatnivåerna genom att accelerera det enzymatiska cellmaskineri som ligger bakom produktionen av laktat. För Valentina Sukonina och Haixia Ma, som är forskarkollegor på avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi och delade förstaförfattare till artikeln, är det många års arbete som nu kulminerar i Nature-publiceringen.
– När jag kom till Sahlgrenska akademin började jag screena för transkriptionsfaktorer som uttrycktes i cellodling från fettvävnad, och dessa två faktorer stack ut. När transkriptionsfaktorerna överuttrycktes kunde vi se att upptaget av glykos dramatiskt ökade i cellerna i odlingen. Det förbryllade oss, och vi ville veta mer om signalvägen och mekanismerna bakom fyndet, berättar Valentina.
Ett viktigt fynd i studien är att FOXK1 och FOXK2 har denna effekt i många olika organ och vävnader.
– Vi tog fram en genförändrad mus som saknade transkriptionsfaktorerna, och jämförde den med vanliga möss av vildtyp. Genom att följa glukos med en radioaktiv märkning i mössen kunde vi se att de möss som saknade transkriptionsfaktorerna hade en betydligt minskad laktatproduktion jämfört med möss av vildtyp, säger Haixia Ma, som bland annat är expert på en förhållandevis ny och snabb metod att skapa transgena möss.
Används av många celltyper
Det är grundläggande forskning, som ökar kunskapen om cellers energimetabolism, men som eventuellt i förlängningen skulle kunna ha betydelse för sjukdomar som cancer och diabetes.
– Genom att studera mekanismer i cellers metabolism får vi grundläggande kunskaper som kanske i förlängningen kan leda till att vi kan påverka metabolismen genom att till exempel identifiera nya läkemedelsmål. Eftersom vi också ser att den regleringsmekanism som vi nu identifierat används av en rad olika celltyper behöver vi först veta mer om vad som händer i olika celler och organ om vi påverkar FOXK1 och FOXK2, säger Valentina.
Hela gruppen har bidragit
Det är många forskare som gjort viktiga bidrag till de resultat som nu publicerats i Nature. Valentina Sukonina och Haixia Ma lyfter särskilt fram Santhilal Subhash, som är bioinformatiker i Chandrasekhar Kanduris grupp, och som hjälpt till att visualisera de signalvägar som regleras av FOXK1 och FOXK2. Stefano Bartesaghi, verksam vid AstraZeneca i London, är en annan forskare som gjort avgörande bidrag, genom sin expertis inom en avancerad analysmetod som kallas seahorse, och där olika reagenser används för att i realtid följa de processer som en cell är involverad i. Dessutom har nästan alla av Valentinas och Haixias kollegor i forskargruppen bidragit till projektet. Professor Sven Enerbäck, som är gruppens ledare och som forskar inom brunt fett, var den som insåg att arbetet höll en så hög nivå att det skulle kunna platsa i Nature.
– Vi började med detta projekt som en fortsättning på våra studier om brunt fett, för att ta reda på hur brunfettcellen reglerar upptag och förbränning av näringsämnen som fettsyror och glukos. Det ledde till att vi hittade dessa regleringsmekanismer, som alltså verkar användas i många olika celltyper, inte bara brunfett, säger Sven.
Gruppen undersöker nu närmare hur FOXK1 och FOXK2 reglerar laktatproduktion i olika celltyper och vävnader. Forskarna intresserar sig också för andra transkriptionsfaktorer som kan ha betydelse för energiomsättningen i celler.
Här kan du läsa artikeln FOXK1 and FOXK2 regulate aerobic glycolysis: https://www.nature.com/articles/s41586-019-0900-5
Titel: FOXK1 and FOXK2 regulate aerobic glycolysis
Tidskrift: Nature
Författare: Valentina Sukonina, Haixia Ma, Wei Zhang, Stefano Bartesaghi, Santhilal Subhash, Mikael Hedlind, Håvard Foyn, Matthias J. Betz, Daniel Nilsson, Martin E. Lindell, Jennifer Neumann, Saskia Haufs-Brusberg, Henrik Palmgren, Tanmoy Mondal, Muheeb Beg, Mark P. Jedrychowski, Kjetil Taskén, Alexander Pfeifer, Xiao-Rong Peng, Chandrasekhar Kanduri & Sven Enerbäck.
TEXT OCH FOTO: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN
