Liten fisk ger nya insikter om hur minnet fungerar

 

FORSKNING. Fiskar kommer ihåg mer än ryktet påstår – det är Petronella Kettunens zebrafiskar ett levande bevis för. Eftersom den lilla fiskens huvud är genomskinligt är den ett utmärkt modelldjur för hennes grundstudier om hur minnet fungerar. Med fisken som modell bidrar hon också i jakten på läkemedel mot Alzheimers sjukdom.

För att kunna använda fiskar till forskning om minnet måste ju fiskarna kunna minnas.

Historien om guldfiskar och deras usla minne har väl inte undgått någon – men det är en av de myter som Petronella brukar kullkasta när hon ger någon av sina otaliga populärvetenskapliga föreläsningar.

– Minnet är ett ämne som engagerar, och som många vill veta mer om. När jag föreläser för allmänheten brukar jag visa hur lätt vår hjärna associerar och skapar falska minnen, vilket många inte vet. En annan sak som folk ofta blir förvånade över är att det finns så mycket som vi faktiskt inte vet när det gäller minnet, berättar hon, och nämner som exempel att det ännu inte är känt exakt hur vi skapar våra långtidsminnen:

– Minnen som hjärnan ska spara under längre tid flyttas till en ny plats i hjärnan efter att de skapats. Vi vet  att dessa långtidsminnen vandrar från hippocampus till cortex, men ingen vet exakt hur det går till.

Genomskinligt huvud

Även om guldfiskens minne är betydligt bättre än ryktet säger, så är det inte denna fisk som hjälper Petronella förstå de cellulära och molekylära mekanismerna för minne och inlärning. Men liksom guldfisken ses den art hon arbetar med också ofta i akvarier: zebrafisk. Det är en aktiv och social fisk som lever i stim. Förutom att den är lätt att odla har zebrafisken en annan en stor fördel för forskningen: innan den blivit fullvuxen är huvudet genomskinligt. Det går alltså att undersöka neurologiska processer inne i hjärnan med mikroskop i levande djur.

Teknikerna för att kunna arbeta med zebrafisk lärde Petronella sig som postdoktor i Kalifornien, och den grupp hon sedan etablerade i Göteborg när hon kom tillbaka till Sverige var en av de första i Norden att använda sig av zebrafisken för att studera hur hjärnan fungerar. Hon berättar att hon inte hade några tidigare kopplingar till Göteborg, och att det var en slump att hon hamnade just här:

– Jag flyttade hit eftersom det fanns en fungerande fiskfacilitet på sjukhuset som jag kunde använda. I efterhand kan jag konstatera att det var ett bra val att flytta till Göteborg, eftersom det inneburit tydliga kliniska kopplingar för det som från början var ett renodlat grundforskningsprojekt, säger Petronella.

Inflammation i hjärnan kopplas till minnet

Hennes forskargrupp har utvecklat en zebrafiskmodell för att studera mikroglia, en celltyp i hjärnan som skyddar hjärnan mot bakterier och farliga ämnen genom att äta upp och bryta ner dem. På senare tid har mikroglia också visats spela en viktig roll för vårt minne och vår inlärning, och inlärningssvårigheter har kopplats till inflammation i hjärnan som mikroglia styr över.

– Inflammationen i sig behöver inte vara dåligt, den är till och med nödvändig. Men om inflammationen blir överaktiv eller kronisk ger det dåliga konsekvenser. Frågan är om vi kan hjälpa hjärnan få en balanserad inflammation, och hur den balansen i så fall borde se ut?

Mikroglia är också de celler som bildar de enzymer som bryter ned beta-amyloid, som är ett giftigt protein som ansamlas i hjärnan vid alzheimer, och som också tros vara orsaken till sjukdomen.

– När vi blir äldre blir cellerna sämre på att utsöndra de enzymer som bryter ned beta-amyloid. En möjlig väg mot ett nytt läkemedel skulle kunna vara att hitta sätt att boosta upp mikroglia så att immuncellerna behåller sin vitalitet och kan fortsätta bryta ned det skadliga proteinet, funderar Petronella.

Testar antikropp i fisk

Hon har utvecklat samarbeten med framstående alzheimerforskare både på Minnesmottagningen och inom neurokemi i Mölndal, och samarbetar också med läkemedelsföretag både här i Göteborg och i Oxford, där hon är gästforskare vid universitetet. Göteborgsföretaget, Alzinova, har en antikropp som i preliminära försök i fiskarna visats sig kunna ta bort giftiga former av beta-amyloid, men som ännu inte testats på människa.

I en del försök får yngel av zebrafisk bada i kemikaler, varpå forskargruppen studerar hur fiskarnas beteende och deras hjärnor förändras. Petronella tar upp en bild av en fiskhjärna på sin dator, och pekar på skärmen:

– Här ser vi ett transgent protein som gör att mikroglia lyser upp i grönt. Vi kan se in i levande yngels hjärnor i realtid, och filma när det händer spännande saker i deras hjärnor, exempelvis se hur kemikalier och läkemedelsmolekyler interagerar med beta-amyloid och mikrogliaceller.

Skapar minnen

De studerar också hur fiskarnas beteende påverkas av olika substanser. Genom att ge upprepade, milda stötar till fiskarna förstärks deras flyktreflex, vilket också är ett slags minne. När fiskarna lärt sig flyktbeteendet kan forskarna påverka hjärnorna på olika sätt, till exempel genom att spruta in molekyler som blockerar signalvägar eller injicera ämnen som tros vara skadliga för minnet, som beta-amyloid, för att se hur det påverkar fiskarnas hjärnor och deras förmåga att lära sig beteendet.

Som doktorand på KI arbetade hon med en helt annan fisk – nejonögon. Det är en långsmal rundmun som zoologer klassificerar som ett förstadium till mer moderna fiskar.

– Eftersom nejonögats nervsystem är enklare än vårt och domineras av en lång ryggrad används den mycket för att studera ryggradens fysiologi. Det är ett bra djur att börja arbeta med som doktorand, när man ska lära sig arbeta experimentellt inom neurovetenskap, konstaterar Petronella.

Ett historiskt perspektiv

Det var efter disputationen 2004 som hon begav sig till UCLA i Kalifornien. Som postdoktor i Los Angeles hann hon inte bara lära sig arbeta med zebrafiskar, hon passade också på att få utlopp för ett annat intresse: historia. Tillsammans med Mariette Manktelow, som är botaniker och Linnéforskare i Uppsala, skrev hon en bok, Kvinnorna kring Linné, som speglar hur det var att vara forskande kvinna under 17-, 18- och 1900-talet.

– Historiskt har det gått upp, och sedan ned, för kvinnliga forskare, konstaterar Petronella:

– Under 1700-talet fanns ganska många kvinnor som intresserade sig för vetenskap, bland annat Carl von Linnés döttrar som var mycket begåvade och som också bidrog till vetenskapens utveckling. Under den tid då brevväxling mellan forskare var det vanligaste sättet att diskutera studier och resultat, då accepterades också kvinnornas bidrag mer. När de vetenskapliga akademierna hade etablerats blev det en tydlig manlig sfär. I slutet av 1800-talet lämnade exempelvis en brittisk vetenskapskvinna, Beatrix Potter som numera framför allt är känd för sina illustrationer, över sina resultat till en manlig vän, som fick presentera dem för Linnesällskapet i London. Tänk om hon hade fått fortsätta med sin forskning? Vilka resultat kan manlig prestige ha hindrat genom århundradena?

TEXT OCH FOTO: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN