FORSKNING. Tidigare försök att stoppa tumörer från att få tillgång till nya blodkärl har inte varit framgångsrika. Men tänk om blodkärlen inte bara förökar sig genom att förgrena sig, utan också genom att dela sig på längden? Tanken väcker liv i ett femtio år gammalt spår inom cancerforskningen, och kan kanske ge hopp om en bättre behandling för den aggressiva cancerformen malignt melanom.
Precis som våra organ behöver tumörer blod. Redan för femtio år sedan föreslog den amerikanske läkaren och forskaren Judah Folkman att tumörer som inte har tillgång till blodkärl bara kan bli någon millimeter i diameter. Under många år letade cancerforskare intensivt efter sätt att hämma tumörernas tillgång till blodkärl, och till slut, under 1990-talet, identifierades tillväxtfaktorn VEGF som en signal till intilliggande blodkärl att de ska skicka iväg en ny förgrening. Hos vuxna sker inte mycket nybildning av kärl, men den fysiologiska mekanismen missbrukas av tumörer som behöver mer syre för att växa, så att de får tillgång till blodomloppet.
De som trodde att upptäckten av VEGF skulle bota cancer skulle dock bli besvikna. De läkemedel som blockerar denna tillväxtfaktor visade sig inte alls vara så effektiva som forskarna hade hoppats.
– Att blockera VEGF kan hindra tumörens tillgång till nya blodkärl ett litet tag, men det fungerade långt ifrån så bra som man trodde. Men man kan fråga sig om det var en så dum idé? Varför fungerade inte läkemedlen bättre? Kan det finnas en annan förklaring? frågar sig Max Levin, som tycks vara ett möjligt svar på spåren.
Onkolog och blodkärlsbiolog
Som onkolog på Sahlgrenska Universitetssjukhuset möter han ofta patienter med metastaserat malignt melanom, där vare sig kirurgi, immunterapi, cytostatika eller strålning har effekt längre.
– Malignt melanom är en mycket aggressiv cancerform, och om tumörerna sprider sig är det vanligt att den utvecklar resistens mot de behandlingar som finns, säger Max och visar en bild på en av hans tidigare patienter:
– Tittar man på tumören här ser man tydligt att den har en rödaktig yta, som visar att det finns mycket blodkärl inne i tumören. Tumören växer snabbt och det kräver mycket syre och energi. Ingen behandling hjälpte och patienten dog kort efter den andra bilden togs. Tänk om vi hade kunnat stoppa blodkärlstillväxt hos aggressiva tumörer, det hade kunnat vara en fantastisk behandling.
Tredimensionella modeller
Max disputerade på Wallenberglaboratoriet inom blodkärlsbiologi, och var under några år också postdoktor på UCSF i San Francisco, i en grupp som är experter på hur celler bygger strukturer, som till exempel rör och sfärer. Gruppen på UCSF arbetar med modeller där celler får växa tredimensionellt (3D). Då antar celler spontant de tredimensionella former som finns i kroppens organ. Det var när Max odlade blodkärlsceller i 3D som han insåg att det finns en annan möjlig väg som tumören kan utnyttja för att få tillgång till syrerikt blod.
Delar sig på längden
När blodkärl skickar ut en ny gren kallar blodkärlsbiologerna det för ”sprouting”, men under fosterlivet kan blodkärl snabbt bilda nya kärlnystan eller nätverk genom att dela sig på längden, något som kallas ”splitting-angiogenes”, eller intussusceptiv angiogenes.
– Det är en förhållandevis okänd process. Många forskare inom blodkärlsbiologi känner inte ens till att det förekommer. I vetenskapliga databaser finns omkring 80 000 artiklar om blodkärlsnybildning, men av dem handlar färre än hundra om splitting-angiogenes, berättar Max, som nyligen fått en av de högre ALF-tjänsterna i Göteborg för att kunna utveckla sitt forskningsspår.
Här i Göteborg bygger han nu en grupp som undersöker om det kan vara så att tumörer också signalerar för splitting-angiogenes. Tack vare välfungerande samarbeten med kirurger på sjukhuset får de tillgång till varsamt hanterade prover från tumörer som opererats bort från patienter med malignt melanom.
Ett fruset ögonblick
Det första steget i deras arbete är att visa att splitting-angiogenes faktiskt förekommer i mänskliga tumörer. Här har enträget arbete också gett resultat. Matias Ekstrand, doktorand i Max Levins grupp, har spenderat oräkneliga timmar vid konfokalmikroskopet, som kan användas för att generera 3D-bilder. Tillsammans med ST-läkaren Ankur Pandita har Matias letat efter det tecken som tyder på att blodkärlet är på väg att dela sig – den tunna pelare som först bildas inne i blodkärlet, som senare växer till en ny blodkärlsvägg.
– Vi letar efter ett fruset ögonblick i blodkärl som är tunnare än hårstrån, så det är verkligen som att leta efter en nål i en höstack. Men, för ungefär ett år sedan, efter flera månaders arbete, hittade vi den första pelaren, och kändes förstås jättebra! Och när vi väl hittat den första hittade vi snart fler, och i olika stadier av delning, säger Matias.
Idé om läkemedel
Gruppen arbetar nu med en gedigen publikation som de hoppas få publicerad i en riktigt bra tidskrift.
Nästa steg för gruppen blir att söka efter läkemedel som kan blockera splitting-angiogenes, som kan testas både i djurmodeller och i kliniska studier i samarbete med andra forskare. För att hitta en lämplig djurmodell samarbetar gruppen med forskare på Sahlgrenska Cancer Center, bland andra Jonas Nilsson och Martin Bergö.
Redan under sin tid som postdoktor på UCSF gjorde Max screeningförsök för att hitta läkemedel som stoppar blodkärlens delningsprocess, och såg att MMP-inhibitorer verkar ha den effekt han söker. MMP är enzymer som luckrar upp stödjevävnaden och som är viktiga i alla de processer då vävnad ska ändra form. Det finns läkemedel mot ledvärk som testats för reumatoid artrit som hämmar MMP, och som är intressanta att undersöka även för malignt melanom.
En kompletterande behandling
– Om vi kan kombinera ett nytt läkemedel, som hindrar blodkärlen från att dela sig på mitten, med blockering av VEGF tror jag att vi kan få fram en betydligt mer effektiv behandling för att stoppa tumörers tillgång till nya blodkärl, säger Max Levin och fortsätter:
– Idag är det väldigt få patienter med spridd cancersjukdom som vi onkologer kan bota, trots att vi nu har immunterapi som, framför allt vid metastaserat melanom, ökar överlevnaden och till och med botar vissa patienter. Jag tror egentligen inte att våra fynd på egen hand kommer att leda till en botande behandling, men tillsammans med andra behandlingar har den potential att bli botande.
Det återstår naturligtvis flera års forskning innan resultaten kan komma patienterna till nytta, men Max är hoppfull. Efter en lång uppförsbacke, då han tidvis själv tvivlat på sina egna idéer, är gruppen nu inne i en kreativ och givande period.
– Nu ser vi i prover från våra egna patienter att splitting-angiogenes förekommer i deras tumörer, och vi har viktiga nya fynd att publicera. Forskningen har aldrig varit roligare än nu, konstaterar han.
TEXT OCH FOTO: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN
