NY STUDIE. Cancerläkemedlet Trametinib är sannolikt inte så effektiv vid barncancerformen ALK-positiv neuroblastom som föreslagits. Läkemedlet öppnar istället en bakväg för den signal den är skapad att stoppa. Det visar forskare vid avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi, vars resultat nu publiceras i tidskriften Science Signaling.
Neuroblastom är en ovanlig tumörsjukdom som nästan bara drabbar barn. Ett tjugotal barn i Sverige får diagnosen varje år, de flesta före två års ålder. Neuroblastom förekommer i flera olika stadier och undertyper. I sin lindrigaste form kan neuroblastom läka ut av sig själv, men av de barn som får den mest allvarliga formen är det många som inte överlever.
– När barn drabbas av neuroblastom är ofta proteinet ALK muterat. Trametineb är en så kallad MEK-hämmare, som stänger av den signalväg som muterat ALK använder, och därför har det tidigare föreslagits att detta läkemedel borde vara effektivt även för neuroblastom, men så verkar det tyvärr inte vara, säger Ganesh Umapathy, forskare vid avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi, som försvarade sin avhandling vid institutionen för biomedicin i somras.
Trametinib är en godkänd behandling för flera cancersjukdomar där genen ALK muterats, bland annat lungcancer.
Genen ALK kodar för proteinet Anaplastiskt Lymfom Kinas, som finns på cellernas yta och som är den första länken i en längre signaleringskedja in i mot cellkärnan. Om ALK muterats förändras också proteinet ALK, vilket leder till att det ger en konstant signal längs signalvägen MAPK. Resultatet blir att cellen stänger av sin naturliga celldödsfunktion och växer obehindrat.
Läkemedlet Trametinib är en så kallad MEK-hämmare, som stänger av ett annat protein i MAPK-signalvägen. I teorin borde alltså Trametinib kunna stoppa den felaktiga signalering som orsakar neuroblastom, och det pågår kliniska studier i USA som undersöker om Trametinib också kan användas som behandling mot den allvarliga barncancerformen.
I laboratoriet visar nu Ganesh Umapathy och hans kollegor att Trametinib tycks ha en oväntad effekt i neuroblastom:
– Vi har undersökt olika ALK-positiva och RAS-muterade neuroblastom pch funnit att trametinib startar en positiv återkopplingsinal, som överraskande aktiverar flera andra signalkaskader. Dessa signalkaskader blir överaktiverade och tar över tillväxtuppgiften från signalvägen MEK-MAPK när trametinib stänger av den vägen. Det är som att signalen hittar en bakväg.
Även om det verkar vara ett rationellt behandlingsmål att stänga av det enzymatiska kinaset MEK i dessa neuroblastom, kommer det sannolikt inte gynna patienter, konstaterar forskarna bakom studien:
– Detta är viktig information som bör komma kliniken tillhanda. Det skulle bespara barnen alla biverkningar om de slipper ta en medicin som inte fungerar på deras cancertyp, avslutar Ganesh Umapathy.
Här kan du läsa artikeln MEK inhibitor trametinib does not prevent the growth of anaplastic lymphoma kinase (ALK)–addicted neuroblastomas (Ganesh Umapathy et al.): http://stke.sciencemag.org/content/10/507/eaam7550
TEXT: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN
PORTRÄTTBILD: MALIN ARNESSON
