FORSKNINGSMETOD. Moderna behandlingar mot malignt melanom kan bota vissa patienter – men inte alla. En forskargrupp vid Sahlgrenska Cancer Center vid Göteborgs universitet visar att en ny avancerad djurmodell som kallas avatarmöss kan användas i forskning för att förstå varför behandlingarna ibland inte fungerar, och i förlängningen förbättra prognosen för hudcancerformen. Resultaten presenteras i artiklar i två Nature Publishing-tidskrifter.
Nästan 4000 personer i Sverige får malignt melanom varje år. Oftast kan tumören opereras bort, men i mer än femton procent av fallen sprider sig tumören i kroppen med metastaser. Prognosen för patienter där cancern spridit sig var länge mycket dålig. Tack vare genetisk och immunologisk grundforskning vet vi idag hur melanom uppkommer och hur sjukdomen kan lura immunsystemet, vilket lett till nya behandlingar – dels nya målinriktade läkemedel och dels immunstimulerande behandlingar, som aktiverar immunceller i tumörerna.
– Det anmärkningsvärda med de nya behandlingarna är att olika patienter svarar så olika på dem. De målinriktade behandlingarna krymper tumörerna hos nästan alla patienter som har en mutation i genen BRAF, men tumören utvecklar resistens och kommer tillbaka inom ett år. För en del patienter fungerar immunterapin så bra att de i stort sett blir botade, men för vissa tumörer fungerar dessa läkemedel inte alls, säger professor Jonas Nilsson.
Uppgraderad musmodell
Jonas Nilsson leder en multidisciplinär forskargrupp vid Sahlgrenska Cancer Center, Göteborgs universitet. I två studier som publicerats i ansedda Nature Medicine och Nature Communications tar gruppen nu viktiga steg mot att förbättra behandlingen för metastaserad malignt melanom.
Efter flera års arbete har gruppen lyckats vidareutvecklat ett avancerat forskningsverktyg som kan ge svar på varför patienterna svarar så olika på de moderna cancerbehandlingarna, och som också sannolikt kommer ge fler patienter möjlighet att bli friska.
Det rör sig om en ny typ av försöksdjur som kallas avatarmöss. Mössen är genetiskt förändrade, så att de saknar immunsystem, vilket gör det möjligt att transplantera tumörprover från patienter till mössen. Avatarmössen har inneburit ett stort kliv framåt för cancerforskningen, men deras avsaknad av immunsystem gjorde länge att de inte kunde användas för att studera immunterapier. Detta problem har Jonas Nilsson och hans grupp nu löst: de har uppgraderat musmodellen så att den kan bära både tumör och immunceller från samma patient. Uppgraderingen innebar bland annat att mössen genförändrats ytterligare, så att de producerar en särskild faktor som de mänskliga immuncellerna kräver för att kunna överleva i mössen.
Både möss och människor svarade på immunbehandling
Försök där avatarmöss med både tumör och immunceller från danska patienter som behandlades med den immunterapiform som kallas adoptiv cellterapi (ACT) blev framgångsrika.
– Tumören försvann och musen botades, säger Mattias Lindberg som fram till nyligen var postdoktor i gruppen och är en av artikelns huvudförfattare.
Henrik Jespersen, ST-läkare i onkologi och doktorand i forskargruppen vid Sahlgrenska Cancer Center, delar förstaförfattarskapet med Mattias. Han fortsätter:
– Den robusta responsen skedde bara när tumören och immuncellerna tagits från en patient från Herlev i Danmark, som också svarade väl på ACT-behandlingen. Eftersom inte alla tumörer svarar på sina immunceller i avatarmössen är det en plattform för fortsatta studier.
De uppgraderade avatarmössen fungerar alltså som modell för immunoterapier, och kommer nu användas för att undersöka vad det är som gör att vissa patienter svarar så dåligt på behandlingen. Gruppen kommer att använda tumörer från patienter som inte svarat på behandlingen och försöka påverka dessa så att även de svarar lika bra på immunoterapi.
– Vi kommer också kunna studera hur man kan kombinera målinriktad behandling med immunterapi, vilket vi inte riktigt behärskar i kliniken idag, säger docent Lars Ny som är chef för melanomteamet på Sahlgrenska Universitetssjukhusets Jubileumsklinik och huvudhandledare för Henrik Jespersen.
Undersöker resistensproblem
Avatarmössen hjälper även forskarna att undersöka problemet med resistensutveckling vid målinriktad behandling. Forskare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York har funnit att möss med lungcancer från patienter inte svarade på behandling med BRAF-hämmare trots att tumören hade en mutation i BRAF-genen. Det amerikanska forskarlaget upptäckte att detta berodde på att cancercellerna förändrade sig under behandlingen och började skapa fler kopior av BRAF-genen, och de kunde till slut stoppa tumörväxten på mössen genom att kombinarera behandling med tre olika signalhämmare mot enzymerna BRAF, MEK och ERK. Trippelkombinationsbehandlingen var alltså effektiv mot lungcancer, och för att undersöka om den också var det mot malignt melanom kontaktades forskargruppen vid Sahlgrenska Cancer Center:
– Idén är att hämma signaleringen tillräckligt hårt i tumörerna så att de inte kan komma tillbaka och ge återfall genom att bara öka sin signalering, säger Jonas Nilsson, och fortsätter:
– Trippelkombinationsbehandlingen verkar fungera även i melanom. Vi använde tumörprover från sex patienter, och av dem försvann tumörerna helt i mössen för fem av de mänskliga tumörerna. Det ser vi nästan aldrig om vi bara behandlar med ett av läkemedlen.
Här kan du läsa de båda artiklarna:
- Xue et al. An approach to suppress the evolution of resistance in BRAFV600E-mutant cancer.
Nature Medicine, 2017: http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4369.html - Jespersen/Lindberg et al. Clinical responses to adoptive T-cell transfer can be modeled in an autologous immune-humanized mouse model.
Nature Communications, 2017: https://doi.org/10.1038/s41467-017-00786-z
Här kan du läsa mer om forskargruppen: http://cancercenter.gu.se/research/nilsson-lab
TEXT: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN
PORTRÄTTFOTO: ELIN LINDSTRÖM CLAESSEN OCH CECILIA HEDSTRÖM
