Moderna cancerläkemedel får draghjälp av bortglömd läkemedelskandidat

MEDICINSK ARKEOLOGI. En gammal läkemedelskandidat från 1980-talet kan hjälpa nya kliniska prövningar att hitta rätt mål för nya cancerläkemedel. Den slutsatsen dras av ett forskarpar vid Sahlgrenska akademin som grävt i arkiven och gjort nya fynd om den bortglömda läkemedelsmolekylen.

Det var arbetet med en ny molekyl kallad RVX2135 som väckte intresset för den avsomnade läkemedelskandidaten. Forskarparet Jonas och Lisa Nilsson hade då visat att RVX2135 reglerar gener som bidrar till att cancerceller dör. Resultaten hade publicerats i PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences, men de hade också fått andra fynd som de ville undersöka närmare.

RVX2135 hade nämligen också förmågan att påverka gener som är involverade i celldifferentiering, det vill säga den process som leder till utmognad från stamcell mot en mogen, specialiserad celltyp. Differentiering har tidigare varit ett hett spår för cancerforskare, och Jonas och Lisa beslöt sig för att gå till arkiven för att läsa in sig. De hittade en annan PNAS-artikel från 1971, där den kända amerikanska virologen Charlotte Friend hade visat att ämnet dimetylsulfoxide, DMSO, stimulerade utmognaden av erytroleukemiceller till röda blodkroppar. Fyndet ansågs kunna vara grunden för ett nytt läkemedel mot leukemi.

– DMSO kan inte ges till människor, eftersom det är en form av lösningsmedel. Detta insåg Paul Marks i New York som tillsammans med organkemisten Richard Breslow tog fram molekylen HMBA, som är lik DMSO, men inte alls lika giftig, berättar Lisa, som liksom sin make Jonas är forskare på Sahlgrenska Cancer Center vid Göteborgs universitet.

Testades mot en akut form av leukemi

HMBA är en förkortning för hexametylenbisacetamid. Molekylen testades som läkemedel för patienter med akut leukemi, som är en form av blodcancer där bland annat stamcellernas utmognad inte fungerar. I de inledande försöken under tidigt 1980-tal var molekylen mycket effektiv mot väldigt många former av cancer när den testades i cellodlingar i laboratoriet. Dessa laboratorieförsök gick så bra att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA tillät Paul Marks att gå vidare till försök på patienter, trots att djurexperimenten inte varit övertygande. Patientsvaret var dock blandat – bara en av fyra patienter blev bättre.

HMBA arkiverades och glömdes bort.

– Det dåliga resultatet i den kliniska utvärderingen var sannolikt det som fick forskarna att fokusera på andra, mer intressanta kandidater. Paul Marks arbetade parallellt med flera potentiella läkemedel varav ett, en så kallad HDAC-hämmare, gick hela vägen och faktiskt resulterade i ett nytt cancerläkemedel, säger Jonas.

Medicinsk arkeologi

Först nu, med dagens moderna forskningsmetoder, har det varit möjligt att ta reda på hur HMBA faktiskt fungerar, nämligen att molekylen binder så kallade BET-bromodomänproteiner. Detta kunde forskarparet bland annat visa genom samarbete med Saromics Biostructures, som tog fram en kristallstruktur och använde synkotronljusanläggningen MaxIV i Lund för att kunna avbilda den. Forskarparet har också visat att HMBA dödar cancerceller som triggats av en förändring i den gen som kallas Myc, vilket är en välkänd genetisk förändring som kopplats till flera cancersjukdomar. Genom att fokusera på den typen av elakartade celler har Jonas och Lisa kunnat visa att HMBA är en mycket effektiv molekyl, till och med i djurmodeller.

– Genom att visa att detta är en BET-hämmare vet vi nu att HMBA har en verkningseffekt som påminner om den som nu används i moderna cancerläkemedel. En 40 år gammal molekyl har alltså kunnat kasta nytt ljus på några av de moderna cancerläkemedel som utvecklas just nu, konstaterar Lisa och tillägger:
– Jag tror vi skulle kunna lära oss mer av historien. Idag är det lätt att få tillgång till gamla artiklar, och det är verkligen givande att få gräva ner sig i tidigare forskning.

Okänd mekanism för många läkemedel

Läkemedel består av molekyler som är skapta att påverka kroppens celler genom särskilda receptorer, eller målmolekyler. Förankringen sätter igång signaler inne i cellen som påverkar den sjukdom eller det symtom läkemedlet används för. Modern läkemedelsutveckling fokuserar ofta på att identifiera målmolekyler och de ämnen som naturligt aktiverar dem, men det finns många läkemedel där dessa mekanismer inte är kända.

Jonas drar en parallell till ett av våra mest kända läkemedel, Alvedon:
– Alvedon togs fram i slutet av 1800-talet och ändå finns det förvånansvärt lite kunskap om hur Alvedon faktiskt fungerar. Det kanske skulle visa sig att det är supereffektivt mot något helt annat än smärta och feber om vi bara visste vad molekylen band till.

Bättre verkan på annan cancerform

Det är mängder av nya BET-hämmare som just nu testas i olika faser av olika läkemedelsbolag.
– De fynd vi gjort om den gamla molekylen tyder på att utvecklarna av BET-hämmare riktar in sig på fel cancerform. De riktar återigen in sig mot akut leukemi, alltså samma cancerform HMBA testades mot. Våra resultat tyder på att de istället borde testa läkemedlen mot Myc-drivna maligniteter som till exempel B-cellslymfom och multipelt myelom, där våra djurmodeller antyder att molekylen skulle kunna ha bättre effekt, säger Jonas.

Här kan du läsa artikeln ”Cancer differentiation agent hexamethylene bisacetamide was likely the first BET bromodomain inhibitor in clinical trials” (Nilsson LM et al) publicerad i Cancer Research i mars 2016: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26941288

Här kan du läsa artikeln ”BET and HDAC inhibitors induce similar genes and biological effects and synergize to kill in Myc-induced murine lymphoma” (Bhadury J et al), publicerad i PNAS i juni 2014: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24979794

Här kan du läsa artikeln ”Hemoglobin synthesis in murine virus-induced leukemic cells in vitro: stimulation of erythroid differentiation by dimethyl sulfoxide” (Friend C) publicerad i PNAS i februari 1971: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5277089

Man kan också läsa mer om Paul Marks forskning i hans självbiograft: On the cancer frontier, som utkom 2014.