NY STUDIE. För första gången har forskare vid Sahlgrenska akademin identifierat ett protein som kan aktivera en särskild receptor på cellytan. När receptorn aktiveras onaturligt initierar den utvecklingen av flera cancersjukdomar, bland annat barncancerformen neuroblastom. Fyndet öppnar för nya behandlingsmöjligheter.
Mutationer i genen Anaplastic lymfom kinas (ALK) är en av de drivande processerna bakom lungcancer, olika varianter av lymfom och även neuroblastom. Receptorn för genen har hittills kategoriserats som ’orphan’, eftersom forskningen inte kunnat säga vad som aktiverar receptorn.
Resultaten publiceras i tidskriften eLife, där forskargruppen vid Sahlgrenska akademin beskriver ett tidigare okänt protein som binder till denna receptor på utsidan av cellen, och därmed aktiverar proteinet ALK’s enzymatiska insida.
– När ALK aktiverats växer cellen oreglerat. Vår forskargrupp visar också att muterat ALK, som redan har en inneboende hög aktivitet, kan ”super-aktiveras” av den identifierade proteinmolekylen, säger Ruth Palmer, professor i molekylär cellbiologi, särskilt intracellulär signalering vid institutionen för biokemi, som lett studien.
– Proteinet binder till receptorn för ALK med hög affinitet, vilket är ett mått på styrkan av bindningen mellan ALK och proteinet. Detta medför att även den del av ALK som befinner sig på utsidan kan bli en angreppspunkt för en ny typ av målstyrda läkemedel, säger Bengt Hallberg, professor i medicinsk och fysiologisk kemi, som också konstaterar att upptäckten öppnar för helt nya angreppssätt för läkemedel som på olika sätt riktas mot genen ALK
Flera läkemedel har utvecklats som kan hämma den enzymatiska delen av ALK i olika cancerformer. Dessa läkemedel betraktas som viktiga genombrott och fungerar tillfredställande idag, men de har visat sig ha dålig effekt vid behandling av neuroblastom hos barn. Vissa läkemedel har också visat sig orsaka resistens vilket gör att patienter med till exempel lungcancer återfått sjukdomen efter ungefär två års behandling. Behovet av nya behandlingsstrategier är därför stort.
Nya möjligheter för målstyrda läkemedel
Ämnen, molekyler och celler som kan aktivera receptorer kallas även ligander. Målstyrda läkemedel kan riktas mot antingen den enzymatiska insidan (så kallade ALK-kinase hämmare) där läkemedlen stör kommunikationen vidare in i cellen, eller riktas mot receptorn på cancercellens yta. Sådana receptorblockerare är ofta antikroppar (ALK-monoklonala antikroppar) som förhindrar att liganden binder till receptorn, vilket förhindrar att ALK aktiveras (Figur 1).
– Upptäckten ger helt nya angreppssätt, där en kombinationsbehandling av både ALK-kinase hämmare och ALK-monoklonala antikroppar potentiellt kan användas samtidigt för en synergistisk effekt vilket minskar cancercellens förmåga att dela sig, säger Ruth Palmer och fortsätter:
– I och med att vi har en ligand och en receptor som binder tillvarandra går det även att undersöka möjligheten att hitta molekyler som förstör denna interaktion. Med all denna nya information kan vi nu även försöka förstå vad ALK har för funktion i vår kropp, det har länge varit en stor gåta för oss.
Läs den vetenskapliga artikeln här: http://elifesciences.org/content/early/2015/09/29/eLife.09811
TIDSKRIFT: eLife
TITEL: FAM150A and FAM150B are activating ligands for Anaplastic Lymphoma Kinase
FÖRFATTARE: Jikui Guan, Ganesh Umapathy, Yasuo Yamazaki, Georg Wolfstetter, Patricia Mendoza, Kathrin Pfeifer, Ateequrrahman Mohammed, Fredrik Hugosson, Hongbing Zhang, Amy W Hsu, Robert Halenbeck, Bengt Hallberg, Ruth H Palmer
Fakta om neuroblastom
Neuroblastom är en ovanlig tumörsjukdom som nästan bara drabbar barn. I Sverige får ett tjugotal barn diagnosen varje år, de flesta före två års ålder. Neuroblastom är en komplicerad sjukdom, som förekommer i flera olika stadier och undertyper. I sin lindrigaste form kan neuroblastom läka ut av sig själv. Den allvarligaste formen kan kräva både operation, cellgiftsbehandling och stamcellstransplantation. Nästan 40 procent av barnen med högriskneuroblastom överlever inte.
