Jörgen Lehmann upptäckte läkemedel mot både tuberkulos och blodpropp

Professor Jörgen Lehmann var läkaren och forskaren som inom loppet av några få år skapade två av de viktigaste svenska läkemedlen under 1900-talet. Många menar att han borde ha blivit den första nobelpristagaren i Göteborg. Professor Anders Lehmann berättar här om sin farfar Jörgen Lehmanns upptäckt av AP-dikumarol och PAS.

I början på 1940-talet var såväl tuberkulos som tromboser ansvariga för mängder av dödsfall och mycket mänskligt lidande. Inom loppet av bara några år upptäckte den på Sahlgrenska Sjukhuset verksamme professor Jörgen Lehmann två läkemedel som revolutionerade behandlingen av dessa sjukdomar: PAS mot tuberkulos och AP (antiprotrombin)-dikumarol mot trombos. En allmän uppfattning är att upptäckten av PAS borde förlänat honom ett delat Nobelpris 1952 men så skedde aldrig. Rent konkret finns det tre platser i Göteborg som minner om honom: Medicinhistoriska Muséet på Östra Hamngatan, där en monter om hans forskning finns, Jörgen Lehmanns Gångväg på Guldheden och Konferensrum Jörgen Lehmann på Medicinareberget. Hans gärning var kanske större än vad dessa platser antyder.

Jörgen Lehmann föddes i Köpenhamn 1898 och dog i Göteborg 1989. Han kom från en släkt med långa forskningstraditioner. Hans far Edvard var en välkänd religionshistoriker omtalad för sin kvickhet och retoriska skicklighet. Farfadern Heinrich disputerade inom oftalmologi 1848 och hans farfarsfar Martin Gottlieb skrev sin doktorsavhandling om insekternas yttre sinnesorgan 1798. Edvard innehade olika professurer i Europa varav den sista var i Lund, och det var där Jörgen läste medicin och påbörjade sina forskarstudier. Han hamnade hos den legendariske professor Torsten Thunberg på Fysiologiska Institutionen och hans doktorsavhandling från 1930 handlade om redoxpotentialer i citronsyracykeln.

Efter ett par års fortsatt forskning i Lund gjorde Jörgen postdoc hos den blivande Nobelpristagaren Herbert Gasser på Rockefeller i New York. Han studerade där perifera nervers fysiologi och det är intressant att notera att han stod som ensamförfattare på de arbeten som utgick från denna institution. Orsaken till detta är att Jörgen ville meritera sig för en tjänst när han återvände till Sverige och ansåg att hans CV skulle vara starkare om han var ensam författare. Gasser måste ha varit en generös chef som gick med på detta. En kort tid efter hemkomsten till Lund sökte och fick Jörgen en nyinrättad professur i biokemi i Århus 1937. Tiden där blev kort då professorn i kirurgi på Sahlgrenska, Sven Johansson (känd som ”Sven med spiken” eftersom han var en av de första att spika ihop frakturer) rekryterade Jörgen och ville att han skulle sätta upp ett modernt kliniskt-kemiskt centrallaboratorium. Farfar accepterade tjänsten och ville inte bara bygga upp en rutinmässig klinisk kemisk verksamhet utan också etablera forskningsverksamhet. Sven Johansson gick bort 1959 och som kuriosa kan nämnas att ”Sven Johanssons Backe” ligger alldeles bredvid ”Jörgen Lehmanns Gångväg” i södra Guldheden. Dessutom ligger Sven och Jörgen begravda inte långt ifrån varandra på Stampens kyrkogård.

Möglad sötväppling dödar boskap: Upptäckten av dikumarol mot tromboser

På 40-talet var postoperativa tromboembolier ett stort kliniskt problem, och Jörgens intresse för koagulationsmekanismerna avspeglas redan i hans allra första vetenskapliga publikation 1922 som handlade om divalenta katjoners effekt på koagulation. Som den kliniske kemist han nu blivit utarbetade han en mikrometod för protrombinbestämning på nyfödda. Det var känt att nyfödda kan ha K-vitaminbrist vilket i sin tur leder till för låga nivåer av protrombin, så denna metodutveckling var angelägen. Ett par år tidigare hade amerikanen Edward A. Doisy identifierat strukturen hos vitamin K och han delade 1944 års Nobelpris med dansken Henrik Dam för forskningen om detta vitamin. I samband med arbetet kring protrombin läste Jörgen en dag år 1940 om ett veterinärmedicinskt problem i norra USA och Kanada kallat ”Sweet clover disease”. Denna yttrade sig som svåra och ibland livshotande blödningar som kunde uppstå vid avhorning eller kastrering av boskap som ätit möglad vit sötväppling (Melilotus alba). Farfar insåg snabbt att det måste finnas en eller flera antikoagulerande substanser bildad(e) av dessa mögelsvampar, och han beslöt sig för att försöka isolera de aktiva föreningarna. Han tog med sig underläkaren Johan Mårtensson och en av sjukhuset anställd trädgårdsdräng till Hisingen för att hämta sötväppling som sedan lagrades för att mögla i källaren under det kliniskt kemiska centrallaboratoriet. Denna händelse tilldrog sig, inte överraskande, stort intresse och många undrade vad den excentriske dansken hade för sig.

Ett krävande arbete följde därefter för att isolera biologiskt aktiva fraktioner ur möglet. Dessa utvärderades sedan i djurförsök, tyvärr mestadels med negativa resultat. Jörgen konsulterade då botaniker i Göteborg som ställde de mögelarter som kan förorsaka blödningar till hans förfogande. Därefter började framgången komma. När så Jörgens svåger Göte Turesson, professor i botanisk genetik i Uppsala, berättade att sötväppling bildar olika kumarinderivat kände Jörgen att han definitivt var något viktigt på spåren. Han jämförde nämligen dessa föreningars struktur med vitamin K och såg att de var nära kemiskt besläktade. Detta kunde knappast vara en tillfällighet, och Jörgen antog att föreningarna i möglet bildade vitamin K-antagonister. Just vid denna tid kom ett banbrytande arbete från USA i vilket professor Karl P. Link identifierade den aktiva substansen som 3,3-metylen-bis(4-hydroxykumarin), eller med en kortare benämning, dikumarol. Man kan konstatera att detta var ett avgörande nyckelfynd, och Jörgen hade inte tillgång till den kemiska expertis som krävdes för att ta detta steg.

Direkt efter Links publikation kontaktade Jörgen läkemedelsbolaget Ferrosan i Malmö och bad dem syntetisera dikumarol. Man lyckades snabbt med syntesen, och dikumarolets antikoagulerande effekt kunde bekräftas på kaniner. Den första kanin som användes i dessa experiment döptes till Elisabeth som efter fullgjord tjänstgöring framlevde sina dagar som keldjur på laboratoriet. Sedermera stoppades hon upp och finns till beskådande på Medicinhistoriska Muséet på Östra Hamngatan i Göteborg.

Dagens läkemedelsutveckling är strikt reglerad och omfattande toxikologiska tester är ett myndighetskrav. Vid de första experimenten på friska frivilliga försökspersoner i fas I går man försiktigt fram med mycket låga doser initialt för att bland annat fastställa eventuella biverkningar. Regelverket var betydligt mer liberalt på 1940-talet, och Jörgen utvärderade dikumarol i stigande doser på sig själv. Han konstaterade med tillfredsställelse att protrombinet sjönk som förväntat. Han var medveten om riskerna eftersom han noterade sin blodgrupp på försöksprotokollet i det fall han skulle råka ut för blödningar och därvidlag skulle behöva få blodtransfusion. På den tiden var detta tillvägagångssätt helt acceptabelt och betraktades kanske till och med som smått heroiskt, men idag skulle en anställd inom läkemedelsindustrin som testade en läkemedelskandidat på sig själv troligen skiljas från sin tjänst.

Uppmuntrad av de positiva resultaten kontaktade Jörgen en kirurgkollega på Sahlgrenska och berättade om fynden. Denne var villig att genast ställa en patient med en massiv bentrombos till förfogande. Efter fyra dagars behandling hade protrombinet sjunkit kraftigt och symptomen förbättrats avsevärt. Projektet hade lyckats! Idag är det inte orealistiskt att det tar mer än tre år att ta sig in i fas II på patienter efter det att läkemedelskandidaten syntetiserats. Jörgen utförde de första djurförsöken i juni 1941 och var i fas II fyra månader senare. Det måste väcka en viss avundsjuka men även munterhet hos dagens läkemedelsforskare att konstatera hur mycket snabbare man kunde gå fram på den tiden.

Farfar och Link utvecklade identiska idéer helt oberoende av varandra på båda sidor av Atlanten

Link var veterinär och insåg kanske inte helt den enorma kliniska potentialen hos dikumarol. Det gjorde däremot en grupp på the Mayo Clinic i Minnesota, och deras och farfars offentliggöranden av dikumarolets effekter på tromboser kom samtidigt med orala presentationer i slutet av 1941 och publikationer i början av 1942. Man måste komma ihåg att världen stod i brand under denna tid, och den vetenskapliga kommunikationen var mycket bristfällig. Farfar och Link utvecklade identiska idéer helt oberoende av varandra på båda sidor av Atlanten. En illustration av den opålitliga tillgången till vetenskapligt utbyte är att Link var den som gjorde farfar medveten om att de två manuskript han skickat in till granskning av Science och The Lancet faktiskt hade publicerats! Jörgen hade inte hört något från de respektive redaktionerna och kände inte till vad som hänt med manuskripten.

Link hade tillgång till organiska kemister som syntetiserade ett stort antal derivat av dikumarol. Detta arbete ledde sedermera fram till warfarin (Waran) som har samma verkningsmekanism som dikumarol men är mer potent och har högre biotillgänglighet. Warfarin är än idag ett viktigt läkemedel mot tromboser. Det faktum att warfarin varit lika populärt som råttgift som antitrombosbehandling är ett målande exempel på att toxikologi ofta inte är något annat är högdosfarmakologi.

Farfar och Link träffades senare, och Links liv räddades troligen av Jörgens andra stora upptäckt, para-aminosalicylsyra (PAS) mot tuberkulos.

Salicylsyra stimulerar tuberkelbakterier: Upptäckten av PAS mot tuberkulos

Tuberkulos har plågat mänskligheten i millennier och har skördat miljontals liv genom historien. Under 1930-talet tillkom de första effektiva antibiotiska läkemedlen (penicillin, sulfapreparat) och detta fick många att intensifiera sitt sökande efter kemoterapeutika mot tuberkulos. Detta visade sig vara en svår nöt att knäcka, och i början av 1940-talet hade optimismen ersatts av pessimism och alla som påstod sig ha en ny kur mot tuberkulos bemöttes med stor skepsis.

Idén bakom PAS fick Jörgen när han läste ett arbete publicerat i Science 1940. Artikelförfattaren Frederick Bernheim i USA visade att tuberkelbakteriens metabolism kraftigt aktiveras av salicylsyra. Jörgen, som ju disputerat på kompetitiv inhibition i citronsyracykeln, slogs omedelbart av tanken att en strukturanalog till salicylsyra skulle kunna hämma metabolismen hos Mycobacter tuberculosis och därmed ha en bakteriostatisk effekt. Detta var exakt samma princip som han tillämpat i sin dikumarolforskning. Han blev mycket intresserad av denna tanke men var fullt uppe i sitt dikumarolarbete och fick lägga tankarna på tuberkulos åt sidan för tillfället.

När farfar så småningom fick tid att fokusera på tuberkulosforskningen skrev han i mars 1943 ett brev till forskningschefen för Ferrosan i vilket han föreslog att ett par olika salicylsyraderivat skulle syntetiseras. Han underströk att PAS var den molekyl han prioriterade. Senare visade det sig att den var den mest aktiva molekylen av det stora antal som testades, så hans förutsägelse var helt korrekt.

Trots sin enkla struktur visade sig PAS vara en ovanligt svår molekyl att syntetisera, och först i början av december 1943 kunde Ferrosan sända farfar 13 gram av föreningen. Läkemedelskemisterna har ofta fått en oförtjänt undanskymd plats i historieskrivningen om läkemedels tillkomst, men Jörgen hyllade vid många tillfällen ingenjör K.G. Rosdahls bedrift att syntetisera PAS, något många andra misslyckades med. På nyårsafton samma år skickade Jörgen ett brev till Ferrosan där han meddelade att PAS hade en kraftigt hämmande effekt på tillväxten av M. tuberculosis in vitro. Man kan möjligen se dateringen av brevet som en avspegling av den vetenskapliga entusiasm som drev farfar-att det var nyårsafton var inget skäl till att inte arbeta.

Därefter skedde allt i en svindlande fart. Toxikologiska studier på gnagare inleddes i januari 1944, och parallellt startades farmakodynamiska (effekt-) försök på marsvin. Samtidigt utarbetade Jörgen en metod för att mäta blodkoncentrationen av PAS, och etablerade det man kallar ”PKPD” (pharmacokinetics/pharmacodynamics), det vill säga sambandet mellan en förenings farmakokinetiska och –dynamiska egenskaper. Effektstudierna var tydligt positiva, men redan innan dessa resultat förelåg ville farfar, med hänvisning till observationen att PAS hade ringa toxicitet, behandla tuberkulösa fistlar lokalt. Dessa allra första kliniska studier på PAS gav upphov till stor optimism, och i oktober 1944 gavs den första perorala dosen till en patient.

De vidare kliniska studierna bromsades upp på grund av bristande tillgång på PAS vilket i sin tur förklarades av den komplicerade syntesen. Tillverkningen av substansen var så kostsam att chefen för Ferrosan ville lägga ner hela projektet. Jörgens svar var att han då skulle söka medel från olika fonder för att kunna arbeta vidare med projektet, och detta ledde till att Ferrosanledningen ändrade sig. Detta liknar en händelse i utvecklingen av en annan av de riktigt stora läkemedelsinnovationerna i Sverige, nämligen omeprazol (Losec; se tidigare artikel i Akademiliv). Astras ledning ville lägga ner projektet men Ivan Östholm, entusiastisk forskningschef på dåvarande Hässle (numera AstraZeneca R&D Mölndal) drev arbetet vidare under en tid med externa medel. Farfar, Ferrosan och överläkaren på Renströmska Sanatoriet i Göteborg, Gylfe Vallentin, som gjorde de första kliniska studierna, hade en överenskommelse att inte publicera något innan man hade ett övertygande kliniskt material. Det dröjde därför två år mellan farfars första positiva in vitro-fynd till den första publikationen om PAS i The Lancet i januari 1946. Under denna tid satt Jörgen på en stor mängd data som bevisade PAS’ effekt in vitro och in vivo. PAS lanserades på marknaden 1948 och hade sin storhetstid framför allt under 50- och 60-talen. Trots att PAS fortfarande används i speciella fall har det med tiden ersatts med mer effektiva preparat.

PAS och streptomycin: En tvillingfödsel

Selman Waksman var professor i mikrobiologi i New Jersey, USA, och han upptäckte streptomycinet (SM), ett läkemedel med god effekt på tuberkulos. Han tilldelades 1952 Nobelpriset för denna forskning under motiveringen att SM var det första verksamma läkemedlet mot tuberkulos. Men stämmer detta?

Låt oss först jämföra PAS och SM. De hade båda sina för- och nackdelar. SM anses allmänt vara mer effektivt än PAS, men har en inte ovanlig och allvarlig biverkning: Dövhet. Tyvärr visade det sig dessutom att tuberkelbakterien ofta utvecklade resistens mot SM, och därför återinsjuknade många patienter efter en initial förbättring. Resistens mot PAS förekom också, men var mindre uttalad. PAS hade inga vanligt förekommande allvarliga biverkningar, men många patienter hade problem med gastrointestinala biverkningar. Vad man insåg kanske lite för sent var att PAS reducerade resistens mot SM så effektivt att det avsevärt kunde ha reducerat problemet med tuberkulos om kombinationsbehandling använts konsekvent.

En stor skillnad mellan de två läkemedlen var hur de mottogs på en nationell nivå. Medan SM snabbt fick ett varmt mottagande och enormt genomslag i USA bromsade skepticismen och kritiken från många tongivande svenska läkare PAS’ marknadsintroduktion i Sverige. De första presentationerna av PAS vid det 13:e Nordiska Tuberkulosläkarmötet i Göteborg i juni 1946 bemöttes med ett massivt ifrågasättande från flera betydelsefulla tuberkulosläkare. Dessa fick med tiden anledning att ångra sina ord, men händelsen avspeglar viktiga skillnader i attityder mellan Sverige och USA. Det är aldrig lätt att bli profet i sitt eget land, men detta gäller nog i betydligt mindre grad i ett land som USA där man gärna hyllar framgång (även andras, särskilt om de är landsmän), och kanske också som ett resultat av storleken på nationen.

Rent kronologiskt upptäcktes och utvecklades PAS och SM helt parallellt under 1943-45. De enda skillnaderna består i att PAS i allmänhet låg ett par månader före SM, men amerikanerna hade en mer offensiv publikationsstrategi och publicerade sina kliniska data fyra månader före PAS-publikationen i The Lancet. Gösta Birath, Sveriges första professor i lungmedicin, noterade för flera decennier sedan att PAS och SM kom till världen genom en tvillingfödsel. Jag skulle vilja tillägga att om de vid sin tillblivelse rent farmakoterapeutiskt skulle betraktats som en siamesisk tvilling kanske många dödsfall och mycket lidande förhindrats.

Farfar hade en mäktig motståndare i Nobelkommittén som troligtvis delvis drevs av rivaliteten inom koagulationsforskningen

När det antogs att tuberkulosforskningen skulle uppmärksammas vid tilldelningen av 1952 års Nobelpris i Fysiologi eller Medicin förväntade sig de flesta, och så även Waksman, att priset skulle delas mellan PAS’ och SMs upptäckare. Det väckte därför stor förvåning och på sina håll indignation när Waksman utsågs till ensam pristagare. Det är ställt utom allt tvivel att SM inte var det första effektiva antituberkulosmedlet, så Nobelkommitténs resonemang är svårt att förstå. Det är emellertid väl kartlagt att farfar hade en mäktig motståndare i Nobelkommittén som troligtvis delvis drevs av rivaliteten inom koagulationsforskningen, ett fält inom vilket denna kommittémedlem var verksam. Kanske var det för mycket att en forskare med begränsade resurser och vars främsta arbetsuppgift var att leda och utveckla ett kliniskt-kemiskt laboratorium, i en stad som inte ens hade ett universitet vid denna tid, gjort två så banbrytande upptäckter inom loppet av ett par år. Nobelkommittén vid Karolinska Institutet sekretessbelägger sina protokoll under 50 år, och efter denna tid kan de bara visas om de är väsentliga för forskningsprojekt. Det är därför fortfarande inte känt offentligt hur diskussionerna gick i Nobelkommittén under 1952.

Han var helt prestigelös och kunde fånga in vem som helst i korridoren för att diskutera sina senaste fynd

Låt mig avsluta med ett par personliga ord om min farfar. Han var en färgstark människa vars personlighet gjorde stort intryck på alla som träffade honom. Han talade ofta om att han var den näst sämsta studenten i sin årskull på skolan där han gick i Lund, men hans nyfikenhet, fantasi, envishet och bergfasta tro på sina idéer var avgörande för hans framgång. Han var verksam under en period när medicinska forskare kunde hoppa mellan vitt skilda fält till skillnad från dagens forskare som måste vara högspecialiserade för att lyckas. Hans bredd i forskningen gjorde att man kunde diskutera nästan vad som helst inom biomedicin med honom. Efter sin pensionering 1963 började han forska på tryptofanbristens roll vid koma förorsakat av tunntarmscarcinoider, en sjukdom som hans favoritsyster avlidit av. Det är lite av en ödets ironi att han sökte sig till farmakologiska institutionen vars dåvarande chef professor Arvid Carlsson sedermera kom att bli den första forskaren från Göteborgs universitet som utsetts till Nobelpristagare (år 2000). När jag började som doktorand på dåvarande histologiska institutionen 1981 kom jag att bli granne med farfar som ibland tittade över för att diskutera forskning. Han var helt prestigelös och kunde fånga in vem som helst i korridoren för att diskutera sina senaste fynd på den unika dansk-svenska han själv benämnde ”kattegattska”. Strax innan farfar slutade arbeta för gott berättade en kollega på histologen att hon stått och talat med finmekanikern i verkstaden när farfar kom gående på gatan utanför. Mekanikern sa ”Titta, där kommer farfar” varvid min kollega frågade hur han visste att det var min farfar. Svaret var ”Det visste jag inte, alla kallar honom farfar!”. Han noterades således ända upp i hög ålder även av personer som inte kände till hans enastående bidrag till den medicinska utvecklingen under 1940-talet och en lång tid framöver.

Den mest målande beskrivningen av Jörgen Lehmanns personlighet publicerades av den brittiske läkaren Frank Ryan i hans bok ”Tuberculosis: the greatest story never told” (1992):

”No medical scientist of the twentieth century was ever more unorthodox, more impulsive creative than this charming Scandinavian doctor, Jorgen Lehmann. Gifted with a deductive ability and speed that in his own lifetime became legendary, yet nevertheless handsome and witty in so many aspects of his life and personality, Lehmann seemed the very embodiment in real life of Conan Doyle’s fictitious genius Sherlock Holmes”. “… his genius inhabited a wild spirit, untamable with the mundane academic conventions. Rebellious, eccentric, brilliant, he didn’t care a jot for the hierarchical posturing of his more conventional colleagues. (He had) a stubborn independence… (and) a fantastic imagination, which was apparent even as a child. Later on he would joke about his over-developed imagination, realizing how vital a part it would play in his life”.

 

Anders Lehmann, professor
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sahlgrenska akademin

Tack till Johan Wennerberg, Malmö, för granskning av texten, och Thomas Gütebier, Göteborg, för fotografering.

Fotnot: Docent Johan Wennerberg arbetar för närvarande med en biografi om Jörgen Lehmann