Han tar hjälp av tropiska zebrafiskar för att reda ut grundläggande principer för hjärnans utveckling och anpassningsförmåga, samtidigt som han också arbetar med klinisk forskning. Hans grupp hjälper läkemedelsföretag att hitta rätt patienter när de ska testa nya behandlingar mot Alzheimers sjukdom. Möt hjärnforskaren Henrik Zetterberg, nybliven professor i neurokemi.
Forskningsintresset väcktes redan under läkarutbildningen. Som student ägnade han några somrar åt att studera sambandet mellan virus och cancer, ett intresse som senare utmynnade i avhandlingen om genregleringen i Epstein-Barr virus. Att han bytte bana och började forska om Alzheimers sjukdom är mycket Kaj Blennows förtjänst, som han träffade när han arbetade som ST-läkare inom neurokemi.
– Om vi ska få fler forskande läkare är jag övertygad om att vi måste fånga dem tidigt, redan under utbildningen. Amanuensprogrammet är ett jättebra initiativ för att ge studenter som gillar grundforskning chansen att utveckla sitt intresse. Det kommer att ge resultat, tror Henrik Zetterberg.
Bättre att spela fotboll än att boxas
Att boxare ofta får hjärnskador, och att hjärnskadorna också går att mäta i ryggvätska är några av hans tidigare vetenskapliga resultat som fått mycket uppmärksamhet i media. Han har också visat att det är ofarligt för fotbollsspelare att nicka. Henrik Zetterberg forskar om biomarkörer för hjärnskada som finns i ryggvätska, och som ger en tydlig bild av vad som pågår i hjärnan. Han leder tillsammans med Kaj Blennow den stora forskargrupp, som är världsledande när det gäller biomarkörer som visar om en patient har förstadier till Alzheimers sjukdom eller inte.
– Det går ju inte att göra en biopsi för att se vad som är fel i hjärnan, men ryggvätskan speglar vilka proteiner och andra ämnen som finns i hög eller låg nivå i hjärnan och kan användas för att avgöra om hjärnan är skadad eller är utsatt för en neurodegenerativ sjukdom, säger Henrik Zetterberg.
Viss oro bland Alzheimerforskare
Alzheimers sjukdom orsakas av att proteinet beta-amyloid ansamlas som plack i hjärnan, det är nästan en accepterad sanning bland hjärnforskare. Men bara nästan.
– Det finns en liten oro för att amyloid-ansamling i plack kanske bara är ett symtom på sjukdomen, men vi borde få ett definitivt svar inom de närmsta åren, när studier som testar effektiva läkemedel mot plackansamlingarna kommit längre, säger Henrik Zetterberg.
Bakslag för nya läkemedel
Det pågår ett intensivt arbete i hela världen för att hitta nya effektiva behandlingar mot Alzheimers sjukdom, där flera läkemedelskandidater också testats på patienter. De nya läkemedlen tar fasta på ansamlingen av plack, och försöker antingen minska produktionen av beta-amyloid eller öka nedbrytningen av proteinet för att placken inte ska bildas. Men hittills har resultaten varit ganska nedslående: behandlingar som varit väldigt effektiva på möss har fungerat sämre på människa, eller inte fungerat alls. En fas 2-studie fick nyligen avbrytas för att patienternas hjärnfunktion till och med blev signifikant sämre av behandlingen. Anledningen till att det finns ett stråk av oro i forskarsamhället är att behandlingarna verka minska plack-ansamlingarna i hjärnan, men hittills har alltså patienternas symtom inte blivit bättre.
– En möjlig förklaring till misslyckandena är att de patienter som ingått i försöken haft för långt gången Alzheimers, och vårt labb har nu flera uppdrag från olika läkemedelsföretag som ber oss analysera prover för att hitta patienter med mycket tidig Alzheimers, där de nya läkemedlen kan göra större nytta, säger Henrik Zetterberg.
Plackproteinets verkliga uppgift
Beta-amyloid uppstår i hjärnan när ett annat protein, APP, spjälkas. Beta-amyloid som ansamlas i hjärnan tros alltså vara orsaken till Alzheimers, men Henrik Zetterberg vill också veta vilken funktion proteinet har i den friska hjärnan. Henrik Zetterbergs hypotes är att beta-amyloid behövs för att märka synapser som ska tas bort, vilket är viktigt för så kallad ”synaptisk homeostas” i en normalt fungerande hjärna, där det är en ständig balans mellan synapsnybildning och synapsborttagning. Om denna signal inte snabbt stängs av genom borttransport eller nedbrytning av beta-amyloid kan man tänka sig att en neurodegenerativ process drar igång.
– För att inlärning i hjärnan ska fungera är det lika viktigt att synapser som inte behövs tas bort som att nya synapser bildas. Fel i denna balans kan sannolikt bidra till flera hjärnsjukdomar, som epilepsi och autism, säger Henrik Zetterberg.
Hjälp av tropiska fiskar
För att undersöka hypotesen tar Henrik Zetterberg och en handfull kollegor på Sahlgrenska sjukhuset hjälp av den tropiska zebrafisken. Det är ett modelldjur som snabbt går att odla upp och som lämpar sig väl för studier av nervsystemet, eftersom de är genomskinliga i början av sin utveckling. Det går alltså att studera fiskarnas hjärnor medan de fortfarande lever.
– Vi gjorde nyligen ett försök där vi kraftigt nedreglerade genen för APP, som ju är en förutsättning för att det ska bildas beta-amyloid, men fiskarnas hjärnor blev så allvarligt missbildade att det inte gick att studera dem. Vi gör nu nya försök, där vi testar att nedreglera genen lite mindre, säger Henrik Zetterberg.
En sant translationell forskningsmiljö
I den stora forskargrupp där Henrik Zetterberg ingår finns inte bara läkare och andra medicinska forskare, utan också fysiker, biokemister, molekylärbiologer, civilingenjörer och ett stort antal biomedicinska analytiker. Totalt är de ett 60-tal i gruppen, om man även räknar den kliniska delen av laboratoriet. Nyligen fick de högsta betyg (outstanding) i rapporten av RED10:s sakkunniga, som bland annat var imponerade över det stora antalet artiklar med hög vetenskaplig kvalitet som produceras av gruppen. Henrik Zetterberg, som bara sedan 2010 har publicerat fler än 70 artiklar tillsammans med sina kollegor, förklarar produktiviteten med den positiva energi, som driver gruppen och som lyser igenom i både artiklar och anslagsansökningar. En annan viktig framgångsfaktor är forskarteamets sammansättning där gruppmedlemmarna har spetskunskaper inom sina respektive specialiteter, samt att gruppen har tillgång till både bra instrument och välkarakteriserade patientmaterial, det sistnämnda tack vare samarbeten med kliniska kollegor på Sahlgrenska och över hela världen.
– Vi har byggt en translationell forskningsmiljö, där vi undersöker samma sjukdomsprocesser i såväl cell- och djurmodeller som hos patienter. Vi har också varit noga med att integrera vårt kliniska arbete så långt som möjligt med forskningen. Enligt min mening är forskningen den viktigaste uppgiften på ett universitetssjukhus, säger Henrik Zetterberg.
Några publikationer:
Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2010 Mar; 6: 131-144.
Portelius E, Andreasson U, Ringman JM, Buerger K, Daborg J, Buchhave P, Hansson O, Harmsen A, Gustavsson MK, Hanse E, Galasko D, Hampel H, Blennow K, Zetterberg H. Distinct cerebrospinal fluid amyloid beta peptide signatures in sporadic and PSEN1 A431E-associated familial Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2010 Jan 14; 5: 2.
Mattsson N, Sävman K, Österlundh G, Blennow K, Zetterberg H. Converging molecular pathways in human neural development and degeneration. Neurosci Res. 2010 Mar; 66: 330-332.
