I år fyller den revolutionerande magsårsmedicinen Losec 25 år. Professor Lars Fändriks ger oss berättelsen om hur forskare vid den dåvarande medicinska fakulteten bidrog till en av världens största läkemedelssuccéer, en historia som börjar redan på 1950-talet.
År 1988 introducerades magsyrahämmaren Losec. Det blev början till slutet på magsår som folksjukdom och Losec blev en av Sveriges genom tiderna största exportsuccéer. Bakom Losec stod det lilla Astra-ägda bolaget Hässle AB i Mölndal och idag är det inte många som vet att medarbetare vid Sahlgrenska och dåvarande Medicinska fakulteten spelade nyckelroller i denna svårslagna succé.
Växelspelet mellan Hässle och Sahlgrenska från sent 1950-tal och till Astras lansering av Losec 1988 är ett ur-exempel på medicinsk forskning när den är som bäst, det som idag kallas translationell forskning. Losec-projektet baserades på ett kliniskt problemområde som var utgångspunkt för både grundforskning och målinriktad utveckling. Projektet resulterade i en unik medicin som gav minskat lidande för den drabbade patienten. Samtidigt erhölls en samhällsekonomisk återbäring med minskade kostnader för sjukskrivning och fler arbetstagare i produktion.
Grundkunskap togs fram av universitetsforskare
Men vem gjorde vad i denna kompletta translationella forskningsprocess? Magsyrans roll för sårbildning i slemhinnan var känd sedan länge och principen ’no acid – no ulcer’ bearbetades redan på flera håll (mer om detta längre ned i texten). Att utveckla och dokumentera nya syrahämmande läkemedelsubstanser krävde emellertid enorma investeringar som inte kunde täckas med offentlig finansiering. Rollfördelningen blev att grundkunskap togs fram inom universitetsforskningen medan företaget stod för utvecklingskompetens och det kapital som krävdes för ”produktifiering”. Akademi och industri agerade i symbios. Astras ägare fick stora vinster från exportinkomsterna, men även regionen tjänade stort på att antalet arbetstillfällen i läkemedelsindustrin ökade.
Enligt Ivan Östholm fick inte någon av de inblandade forskarna extra ersättning för sina insatser.
Forskarna då? Losec var frukten av en två decennier lång process där en kärntrupp med olika kompetenser samarbetade och med envishet drev projektet i uppförsbacke både akademiskt och industriellt. Denna mödosamma ”uppbearbetningsprocess” glömdes snabbt bort när vinst-miljarderna började rulla in till Astra i början på 1990-talet. Dåvarande koncernledning beskrev forskningsprojektet som ett välriktat utvecklingssteg i en industriell affärsplan. Ingenting kunde vara mer felaktigt. Flera av projektets tidigare medarbetare reagerade på denna tillrättalagda historiebeskrivning. Samma företagsledning hade varit på vippen att lägga ned Losec-projektet vid åtminstone fem tillfällen. Mest reagerade Hässles före detta forskningschef Ivan Östholm som var omvittnad eldsjäl i Losec-projektet. I flera artiklar och böcker redovisade Ivan Östholm sin syn på hur grunden för läkemedlen från Mölndalsbolaget (inte bara Losec) skapades i tätt samarbete med forskare och kliniker på Sahlgrenska sjukhuset och Medicinareberget. Enligt Ivan Östholm fick inte någon av de inblandade forskarna extra ersättning för sina insatser.
Akademi gav förutsättning för industri
Men låt oss ta det från början. Varför hamnade Hässle, en apoteksagentur från Hässleholm, i Mölndal? I tidigt 1950-tal rekryterades ett antal unga medicinare från Lunds universitet till den nyss etablerade Medicinska fakulteten vid Göteborg universitet som därmed blev Sveriges fjärde lärosäte med en komplett läkarutbildning. En av rekryterna var lundafysiologen Björn Folkow. Efter att ha etablerat sin verksamhet i Göteborg var Björn på besök i Lund och träffade då några bekanta från dåvarande Hässle. Vid en middag på anrika Grand Hotel diskuterades hur man skulle kunna utveckla Hässle.
Björn Folkow tipsade om att förutsättningarna för forskning med klinisk anknytning verkade ovanligt gynnsamma i Göteborg. Man skall komma ihåg att apoteken vid denna tid ofta själva tillverkade läkemedel och att industriellt framställda preparat sällan tagits fram på kliniska grunder. Samtalet på Grand i Lund resulterade i att företaget i mitten på 1950-talet flyttade först till Gårda i Göteborg och senare till Mölndal. Hässles nytillträdde utvecklingschef Ivan Östholm fick omedelbart anledning att engagera Björn Folkow som via Fysiologiska institutionen kunde genomföra basala tester på tarmupptag av nya preparat. Att mediciner hade vetenskaplig dokumenterad effekt var på 1950-talet inte givet.
Samarbetet med universitetsforskningen blev därför ett speciellt arbetsätt för Hässle AB, något som så småningom skulle visa sig ge stora konkurrensfördelar. Via Björn Folkow fick Ivan Östholm också kontakt med medicindocenten Leif Hallberg och dennes forskning kring järnupptag och järnbrist. I det tidiga 1960-talet engagerades även farmakologen Arvid Carlsson och kardiologen Lars Werkö som viktiga länkar mellan universitetsforskningen och företaget. Under 1960-talet och framåt rekryterade Hässle ett stort antal nyutbildade forskare från Medicinareberget och Sahlgrenska. Många fick ha kvar verksamhet vid sina moderinstitutioner och kunde där följa med forskningsfronten och också utveckla egna basala forskningsprojekt. Att industri och akademi hade en personbunden lokal samhörighet innebar en kreativ kunskapsöverföring. Kliniska behov och kunde matchas med innovativ problemlösning och produkt-tänkande. Det lilla forskningsbolaget Hässle bidrog med majoriteten av Astra-koncernens flaggskepp inom läkemedel, till exempel Aptin, Seloken, Plendil och supersuccén Losec. Ett viktigt forum var de så kallade konsultkonferenser som Hässle genomförde två gånger per år.
Året 1966 hade man konferens om magsårssjukdomen och slutanförandet hölls av Lars Olbe som var kirurg vid Sahlgrenska. Budskapet var att magsår var ett område som behövde moderna läkemedel och som Hässle borde satsa på.
Lars Olbe – kirurgen som avskaffade magsårskirurgin
Lars Olbe hade en skrivit en avhandling i farmakologi på Karolinska institutet om regleringen av magsyraproduktionen. År 1965 började han arbeta som kirurg vid Sahlgrenska i Göteborg och med en docentur i experimentell kirurgi började han nyttiggöra sina teoretiska kunskaper i kliniska sammanhang. Detta tyckte Ivan Östholm var intressant och han försökte få Lars Olbe att arbeta åt Hässle med mål att hitta en magsårsmedicin. Initialt var Lars inte alls intresserad, han ville inte vara styrd av industrins krav på måluppfyllelse. Först när han fått garantier om att få bedriva fri forskning accepterade han att hjälpa Hässle att etablera ett eget magforskningslab. På Sahlgrenska startades ”Gastlab” där Lars Olbe använde kirurgin som plattform för humanfysiologisk forskning efter devisen ”Varför forska på råttor och möss om man kan gör det på människa?” På Gastlab visade Lars Olbe och hans medarbetare hur magsyrasekretionen regleras i människa, men också att magsårskirurgi ibland medförde mycket invalidiserande bieffekter vilket förstärkte behovet av en ny läkemedelsprincip. Det blev också Gastlab som genomförde de första prövningarna på människa av substansen omeprazol som senare skulle få namnet Losec.
En rad Sahlgrenska-kirurger disputerade på avhandlingar inom magsårskirurgi och effekt av omeprazol.
En rad Sahlgrenska-kirurger disputerade på avhandlingar inom magsårskirurgi och effekt av omeprazol. Lars Olbe lade alltså grunden till Losec-projektet och han utgjorde Hässles kliniske och teoretiske stöttepelare. Han försvarade envist projektet när Astra-ledningen vid flera tillfällen försökte lägga ned utvecklingen. I sann Hässle-tradition drogs projektet i den industri-akademiska konsultgruppen (se bilden högst upp) där tummarna ofta var uppåt, men ibland också nedåt. Alla inom Astra-koncernen var inte heller imponerade och inom Medicinska fakulteten rönte projektet inte alls samma uppskattning som samarbetet med Hässle kring hjärta-kärl. Framtagandet av omeprazol tog 22 år och blev hursomhelst en kommersiell supersuccé och därmed sannolikt det allra största medicinska paradigmskifte som forskningen vid Göteborgs universitet medverkat till. Med Losec kunde man bota kroniska magsår och lindra magsyrarelaterade symptom vilket innebar att strukturen i sjukvården förändrades. Sjukhuskrävande kirurgi kunde avskaffas och effektiva åtgärder överfördes till primärvården. Det kan tyckas vara en paradox att en kirurg själv mer eller mindre rationaliserar bort sin egen verksamhet i utbyte mot att patienten istället tar en medicin. Lars Olbe gick ur tiden år 2008 men hans Gastlab finns kvar på Sahlgrenska (se nedan).
Losec revolutionerade behandlingen av magsyrarelaterad sjukdom
Kroniska magsår var fram till 1980-talet en mycket vanlig åkomma. Man beräknade att ungefär tio procent av befolkningen under sin livstid skulle drabbas av magsår. Det var känt att magsäckens produktion av saltsyra spelade en avgörande roll, särskilt för magsår i tolvfingertarmen. Det var också känt att magsåren läkte om magsäckens saltsyraproduktion bromsades enligt principen ”no acid – no ulcer’ (ingen syra – inget sår) men dåtidens läkemedel var antingen syra-neutraliserande medel (antacida) med kortvarig verkan, eller antikolinerga (atropin-lika) droger som var ospecifika och behäftade med många biverkningar. Bristen på effektiva läkemedel gjorde att magsårs-operationer var mycket vanliga vid landets kirurgiska kliniker. Mest effektivt var att helt enkelt operera bort delar av magsäcken eller utgöra vagotomi, det vill säga att skära av de syrasekretionsstimulerande vagus-nerverna. Magsår var en kronisk och plågsam åkomma, men det kunde också resultatet av de kirurgiska ingreppen vara. Det fanns därför stort behov av att hitta bättre behandling. I slutet på 1970-talet introducerades histamin-2 receptor blockerare (till exempel cimetidin och ranitidin med preparatnamn som Tagamet och Zantac) som hade en bättre magsyrahämmande effekt, men fortfarande med ganska mycket biverkningar. Losec representerade en ny läkemedelsklass, protonpumpshämmare, och reducerade magsyraproduktionen mycket effektivt och med extremt få biverkningar.
Från början av 1990-talet kom Losec att ta över som förstahandsmedel i magsårsbehandlingen. Men, grundorsaken till magsårsbildning var fortfarande okänd.
Från början av 1990-talet kom Losec därför att ta över som förstahandsmedel i magsårsbehandlingen och behovet av kirurgi och andra läkemedel minskade omedelbart. Men, grundorsaken till magsårsbildning var fortfarande okänd. Att ta bort magsyran med Losec fick såren att snabbt läka men när patienten slutade med läkemedlet kom såren tillbaka. I slutet på 1980-talet växte kunskapen om en kurvformad bacill som huserade i slemhinnan hos magsårspatienterna. Den fick så småningom namnet Helicobacter pylori och visades spela en lika avgörande roll för uppkomsten av magsår som magsyran. H.pylori hade utvecklat speciella egenskaper som gjorde det möjligt att överleva magsäckens sura miljö och kolonisera slemhinnan. Att ’magsårsbakterierna’ hade hittat en särskild ’nisch’ gjorde dem svårbehandlade med konventionella antibiotika. Återigen visade sig protonpumpshämmaren Losec vara avgörande för behandlingsframgång. Intensivbehandling med en kombination protonpumpshämmare och minst 2 antibiotika gjorde att 9 av 10 patienter blev av med sina H.pylori. Inte nog med att magsåren snabbt läkte, de kom inte tillbaka! Magsårsjukdomen blev möjlig att bota och kirurgi som till exempel vagotomi blev en helt onödig behandlingsform.
En annan mycket vanliga magsyra-åkomma är uppbackning (reflux) av sur magsaft till matstrupen som kan ge en brännande känsla (bröstbränna/halsbränna) eller ibland bröstsmärta som kan vara svår att skilja från symtom på hjärtsjukdom. Så mycket som 15-20 procent av befolkningen har regelbundet sådana symptom. Genom att effektivt reducera den slemhinneretande syran blev Losec en häpnadsväckande bra symtomlindrare för de patienter som reagerat med en inflammation i matstrupens slemhinna Även här fanns en etablerade kirurgisk behandlingsprincip, fundoplikation, det vill säga återskapandet av en mekanisk ventilfunktion mellan magsäck och matstrupe för att förhindra reflux. Men också denna kirurgi kom i stor utsträckning att ersattas av protonpumphämmare.
Protonpumpshämmare – en helt ny läkemedelsklass
Den kemiska substansen i Losec (med efterföljaren Nexium) heter omeprazol och hade flera speciella egenskaper som gav upphov till en helt ny läkemedelsklass, protonpumpshämmare, med suffixet ”–zol”. Idag finns en rad ”omeprazol-släktingar’ som bygger på samma farmakologiska grundprincip. Flera extraordinära vetenskapsupptäckter bidrog till att Losec fick ett så oerhört genomslag. Kanske viktigast var att läkemedlet utvecklades samtidigt med att magsyrans molekylära fysiologi utreddes. Det visade sig att omeprazol blev aktivt endast i magsäckens parietalceller, det vill säga i den cellulära ’källan’ för saltsyraproduktionen. I parietalcellens kanalsystem var miljön sur vilket gjorde att omeprazol lokalt omvandlades till den aktiva substans som kan blockera själva protonpumpen (K+/H+ ATPas), det vill säga nyckel-enzymet i syraproduktionen. Inget annat läkemedel hade tidigare kunnat uppvisa en så specifik och lokal verkningsmekanism och därmed hög effektivitet. Blockeringen av protonpumpen gjorde att magsäckens saltsyraproduktion i princip upphörde. Risken för biverkningar var minimal eftersom läkemedlet var en inaktiv ’pro-drug’ som aktiverades endast på platsen för sin verkan, det vill säga inuti parietalcellerna. Men omeprazols känslighet för syra gjorde substansen känslig för kemiskpåverkan i magtarmkanalen innan den tagits till blodbanan. En annan aspekt bakom Losecs framgång var därför att substansen ”förpackats” på ett avancerat sätt för att tillåta nedsväljning och sedan frisättning först efter att ha passerat magsäcken.
Vad hände efter 1988?
Efter magsårkirurgins uttåg har operationsrummen successivt fyllts av en annan verksamhet: ”metabol kirurgi” ursprungligen utvecklad för viktreducerande syften, så kallad bariatrisk kirurgi (”fetma-kirurgi”). Gastric bypass är en sådan typ av magtarmkirurgi som inte bara är långsiktigt effektiv mot fetma och övervikt, utan dramatiskt förbättrar det metabola syndromets övriga komponenter högt blodtryck, blodfettsrubbningar och typ 2 diabetes. Situationen liknar magsårsproblemet för 40 år sedan: jämfört med tillgänglig medicinsk behandling har kirurgisk operation vida bättre effekt, men inblandade mekanismer är okända. Det nuvarande Gastlab fortsätter därför att använda kirurgin som forskningsplattform för att leta mekanismer som kan lämpa sig som mål för läkemedel och som förhoppningsvis i framtiden kan ersätta en del kirurgiska ingrepp.
Lars Fändriks
Professor i integrativ fysiologi och farmakologi
Avdelningen för gastrokirurgisk forskning och utveckling//Gastlab-Sahlgrenska
Institutionen för kliniska vetenskaper
Huvudsakliga källor:
Lars Fändriks egna erfarenheter och personliga kommunikation med Björn Folkow och Lars Olbe och en rad andra inblandade.
Ivan Östholm: Från örtavkok till läkemedel. Framgångar och bakslag i medicinernas värld under 50 år. Apotekarsocitetens förlag, 1991
